早發性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識（2017年）

來源：婦產科空間

作者：陳子江、田秦傑、喬傑、劉嘉茵、楊冬梓、黃荷鳳、梁曉燕、秦瑩瑩、伍瓊芳、楊曉葵、肖紅梅、陳士嶺、姚元慶、徐叢劍、曹雲霞、張以文、庄廣倫、陳貴安、林金芳、李尚為、朱桂金、章曉梅、華克勤、阮祥燕、吳潔、郁琦、孫贇

選自：中華婦產科雜誌2017 年9月第52 卷第9第577-581頁

本共識中早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40歲以前出現卵巢功能減退，主要表現為月經異常（閉經、月經稀發或頻發）、促性腺激素水平升高（FSH>25 U/L）、雌激素水平波動性下降[1]。本共識中，根據是否曾經出現自發月經，將POI分為原發性POI和繼發性POI。

其他相關概念：（1）卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）：女性40歲以前出現閉經、促性腺激素水平升高（FSH>40 U/L）和雌激素水平降低，並伴有不同程度的圍絕經期癥狀，是POI的終末階段[2]。（2）卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）：指卵巢內卵母細胞的數量減少和(或)質量下降，同時伴有抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平降低、竇卵泡數（antral follicle count，AFC）減少、FSH水平升高[3]。患者生育力降低，但不強調年齡、病因和月經狀態。

二、病因

POI的常見病因包括遺傳因素、醫源性因素、免疫因素、環境因素等[4]。目前，半數以上的POI患者病因不明確，稱為特發性POI[5]。

1. 遺傳因素[6-8]：

遺傳因素佔POI病因的20%~25%，包括染色體異常和基因變異。10%~13%的POI患者存在染色體數量或結構異常，散發性POI患者的染色體異常率高於家族性患者，原發性POI患者染色體異常率顯著高於繼發性POI患者[9]。

（1）X染色體異常：染色體異常中X染色體異常率可高達94%，45,X及其嵌合、X染色體長臂或短臂缺失、X 染色體-常染色體易位是常見的異常染色體核型。（2）常染色體異常及相關致病基因：約2%的POI患者與常染色體重排相關。已發現的致病基因包括：生殖內分泌相關基因（FSHR、CYP17、ESR1等）、卵泡發生相關基因（NOBOX、FIGLA、GDF9等）、減數分裂和DNA損傷修復相關基因（MCM8、MCM9、CSB-PGBD3 等）。但中國POI 患者致病基因的突變頻率一般<2%，臨床診斷的價值有限[9]。

（3）綜合征型POI的相關致病基因：以POI為臨床表型之一的遺傳性綜合征，如瞼裂狹小-上瞼下垂-倒轉型內眥贅皮綜合征、腦白質發育不良、共濟失調-毛細血管擴張症等的候選致病基因包括FOXL2、EIF2B和ATM等，但具體機制多數不清。

2. 醫源性因素：

常見的醫源性因素包括手術、放療和化療[4]。手術引起卵巢組織缺損或局部炎症、影響卵巢血液供應而導致POI。化療藥物可誘導卵母細胞凋亡或破壞顆粒細胞功能，其對卵巢功能的損害與藥物種類、劑量及年齡有關。放療對卵巢功能的損害程度取決於劑量、照射部位及年齡。年齡越大放療的耐受性越差，越易發生POI[10-11]。

3. 免疫及其他因素：

自身免疫功能失調可能造成卵巢功能損傷，但是免疫因素究竟為原因或是結果目前尚無定論。部分POI患者伴有自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲狀腺疾病、Addison病與POI的關係最為密切[12]。不良的環境因素、不良生活方式（包括不良嗜好）也可能影響卵巢功能。

（一）臨床表現

患者可有1種或多種以下表現。

1. 癥狀：

（1）月經改變：原發性POI表現為原發性閉經。繼發性POI隨著卵巢功能逐漸衰退，會先後出現月經周期縮短、經量減少、周期不規律、月經稀發、閉經等。從卵巢儲備功能下降至功能衰竭，可有數年的過渡時期，臨床異質性很高。少數婦女可出現無明顯誘因的月經突然終止。（2）生育力低減或不孕：生育力顯著下降；在DOR的初期，由於偶發排卵，仍然有5%~10%的妊娠機會，但自然流產和胎兒染色體畸變的風險增加。（3）雌激素水平降低的表現：原發性POI表現為女性第二性徵不發育或發育差。繼發性POI可有潮熱出汗、生殖道乾澀灼熱感、性慾減退、骨質疏鬆、骨痛、骨折、情緒和認知功能改變、心血管癥狀和心律紊亂等[13-14]（證據等級Ⅱa）。（4）其他伴隨癥狀：其他伴隨癥狀因病因而異，如心血管系統發育缺陷、智力障礙、性徵發育異常、腎上腺和甲狀腺功能低減、複發性流產等。

2. 體征：原發性POI患者可存在性器官和第二性徵發育不良、體態和身高發育異常。不同病因可導致不同受累器官的病變，出現相應的伴隨體征。繼發性POI患者可有乳房萎縮、陰毛腋毛脫落、外陰陰道萎縮表現。

3. 輔助檢查：（1）基礎內分泌：至少2次血清基礎FSH>25 U/L（在月經周期的第2~4天，或閉經時檢測，2次檢測間隔4周）；同時，血清雌二醇水平因POI 早期卵泡的無序生長而升高[>183 pmol/L (即50 pg/ml)]，繼而降低。（2）經陰道超聲檢查：雙側卵巢體積較正常小；雙側卵巢直徑2~10 mm的AFC之和<5個。（3）血清AMH：血清AMH≤7.85 pmol/L (即1.1 ng/ml)[15]。青春期前或青春期女性AMH水平低於同齡女性2倍標準差，提示POI的風險增加。（4）遺傳、免疫相關的檢查：包括染色體核型分析、甲狀腺功能、腎上腺抗體等。

（二）診斷

1. 診斷標準：（1）年齡<40歲；（2）月經稀發或停經至少4個月以上；（3）至少2次血清基礎FSH>25 U/L（間隔>4 周）。亞臨床期POI：FSH 水平在15~25 U/L，此屬高危人群。

2. 病因診斷：結合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關檢查的結果進行遺傳性、免疫性、醫源性、特發性等病因學診斷。

需與以下情況相鑒別：妊娠、生殖道發育異常、完全性雄激素不敏感綜合征、Asherman綜合征、多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、甲狀腺疾病、空蝶鞍綜合征、中樞神經系統腫瘤、功能性下丘腦性閉經、卵巢抵抗綜合征（resistant ovary syndrome，ROS）等[16-17]。ROS，又稱卵巢不敏感綜合征（insensitive ovary syndrome），是指原發性或繼發性閉經女性

（年齡<40歲），內源性促性腺激素水平升高（主要是FSH），卵巢內有卵泡存在，AMH接近同齡女性的平均水平，但對外源性促性腺激素呈低反應或無反應[18]。

緩解患者的心理壓力，告知患者尤其是年輕患者，仍有偶然自發排卵的情況。健康飲食、規律運動、戒煙，避免生殖毒性物質的接觸，增加社交活動和腦力活動。適當補充鈣劑及維生素D，尤其是已出現骨密度（BMD）降低者[19]（證據等級Ⅰb）。

根據家族史和遺傳學檢測結果評估遺傳風險，為制定生育計劃、保存生育力、預測絕經提供指導。對有POI或者早絕經家族史的女性，可藉助高通量基因檢測技術篩查致病基因。對家系中攜帶遺傳變異的年輕女性建議儘早生育，或在政策和相關措施允許的情況下進行生育力保存。

（三）治療

POI的發病機制尚不明確，目前尚無有效的方法恢復卵巢功能[20]（證據等級Ⅱa）。

1. 激素補充治療[1]：

激素補充治療（hormone replacement therapy，HRT）不僅可以緩解低雌激素癥狀，而且對心血管疾病和骨質疏鬆起到一級預防作用。若無禁忌證，POI患者均應給予HRT。由於診斷POI後仍有妊娠的機會，對有避孕需求者可以考慮HRT輔助其他避孕措施，或應用短效復方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COC）；有生育要求者則應用天然雌激素和孕激素補充治療。與COC相比，HRT對骨骼及代謝有利的證據更充分。

（1）原發性POI：當POI發生在青春期前時，患者無內源性雌激素，從青春期開始至成年期間必須進行持續治療，以利於青春期發育。因大劑量雌激素可加速骨骼成熟，影響身高，應在結合患者意願的情況下，建議從12~13歲開始，從小劑量開始進行雌激素補充[21]。起始劑量可為成人劑量的1/8～1/4，模擬正常的青春期發育過程。必要時可聯合使用生長激素[22]（證據等級Ⅰb），促進身高的生長。根據骨齡和身高的變化，在2~4年內逐漸增加雌激素劑量；有子宮並出現陰道流血者應開始加用孕激素以保護子宮內膜，無子宮者單用雌激素即可。當身高不再增長時，有子宮的POI患者轉為標準劑量雌孕激素序貫治療（參照後文的「繼發性POI」）。治療期間應監測骨齡和身高的變化，對於骨骺一直未閉合的患者，在達到理想身高後，應增加雌激素劑量，促進骨骺癒合而使身高增長停止[23]。

（2）繼發性POI：治療原則、適應證、禁忌證和慎用情況參考《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012版）》[24]。POI患者絕經早，長期缺乏性激素的保護，需長期用藥；年輕、併發症少、風險低，是與自然絕經女性的最大區別。應遵循以下原則：

①時機：在無禁忌證、評估慎用情況的基礎上，儘早開始HRT。

②持續性：鼓勵持續治療至平均的自然絕經年齡，之後可參考絕經後的HRT方案繼續進行。

③劑量：使用標準劑量，不強調小劑量，根據需求適當調整。國外推薦的標準雌激素劑量是口服17β-雌二醇2 mg/d、或經皮雌二醇75~100 μg/d、或口服炔雌醇10 μg/d。國內常用的雌激素劑量是口服雌二醇2 mg/d、結合雌激素0.625 mg/d或經皮雌二醇50 μg/d。

④方案：有子宮的POI患者雌激素治療時應添加孕激素，推薦雌孕激素序貫療法，配伍孕激素的劑量建議為每周期口服地屈孕酮10 mg/d，服用12～14 d；或微粒化天然黃體酮200 mg/d（口服或陰道置葯），12～14 d。通常患者對復方製劑的依從性優於單方製劑配伍，雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片有一定的優勢。無子宮或已切除子宮者可單用雌激素。如僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，可經陰道局部補充雌激素。

⑤藥物：POI患者需要HRT的時間較長，建議選用天然或接近天然的雌激素（17-β雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素等）及孕激素（微粒化黃體酮膠丸或膠囊、地屈孕酮），以減少對乳腺、代謝及心血管等方面的不利影響。現有的數據顯示，地屈孕酮相對於其他合成孕激素，不增加乳腺癌的發生風險[25-26]（證據等級Ⅱb）。

⑥隨訪：治療期間需每年定期隨訪，以了解患者用藥的依從性、滿意度、不良反應，必要時調整用藥方案、藥物種類、劑量、劑型。

2. 非激素治療：對於存在HRT禁忌證、暫時不願意或者暫時不宜接受HRT的POI患者，可選擇其他非激素製劑來緩解低雌激素癥狀。

（1）植物類藥物：包括黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用機制尚未完全明確[27]。 （2）植物雌激素：指植物中存在的非甾體雌激素類物質，主要為雜環多酚類，其雌激素作用較弱，長期持續服用可能降低心血管疾病風險、改善血脂水平、改進認知能力[28]。 （3）中醫藥：包括中成藥、針灸[29]、耳穴貼壓、按摩、理療等，其輔助治療作用仍有待臨床證據證實。目前，POI非激素治療的臨床證據非常有限，尚不能作為HRT的替代方案，僅作為輔助治療或暫時性的替代治療。

3. 新治療方法：卵泡體外激活，有臨床妊娠的報道[30-31]，但激活效率低，臨床難以普及。免疫、幹細胞、基因編輯等前沿治療方法尚處於研究階段。

（四）遠期健康及併發症管理

1. 對骨骼健康的影響：為維持骨骼健康及預防骨質疏鬆，推薦行雌激素補充治療[32]（證據等級Ⅰa），並應保持健康的生活方式，包括負重運動、避免吸煙以及維持正常體質量[33]。一旦被診斷為POI，建議測定BMD。如被診斷為骨質疏鬆，應積極HRT治療，以防骨質進一步丟失，必要時加用其他骨質疏鬆治療藥物。如果BMD持續下降，提示可能存在其他的潛在病因[32]。

2. 對心血管系統的影響：POI患者發生心血管疾病的風險增加，應通過健康的生活方式減少危險因素帶來的不良影響。推薦儘早HRT治療，並且持續使用至平均的自然絕經年齡[34]（證據等級Ⅱb）。

3. 其他：HRT治療和健康的生活方式可預防和減少可能的認知功能障礙。對於存在陰道乾澀不適等泌尿生殖系統癥狀及性交困難者，可局部使用雌激素或陰道潤滑劑[35]。

（一）輔助生殖技術治療

目前尚無最佳的用藥方案。增加促性腺激素劑量、促性腺激素釋放激素拮抗劑方案、促性腺激素釋放激素激動劑短方案、微刺激及自然周期方案雖一定程度上可改善輔助生殖技術（ART）治療的結局，但均不能證實確切有效。多種預處理方案及輔助抗氧化製劑的療效仍有待進一步證實。亞臨床期POI患者接受ART治療時，卵巢低反應的發生率、周期取消率增高，妊娠率降低。 贈卵體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI 患者解決生育問題的可選途徑。贈卵IVF-ET的妊娠率可達40%～50%。治療前應根據病因進行系統評估，有化療、縱隔放療史或Turner綜合征患者，需行心血管系統和超聲心動圖檢查；自身免疫性POI應檢測甲狀腺功能、腎上腺抗體；有腫瘤史的患者應接受腫瘤專科評估，排除複發的可能。

（二）生育力保存

主要針對POI高風險人群或因某些疾病或治療損傷卵巢功能的女性。根據患者意願、年齡和婚姻情況，建議合適的生育力保存方法。

1. 適應證：（1）腫瘤患者：需腫瘤學、生殖醫學、胚胎學、遺傳學等多學科專家合作，充分評估腫瘤治療和生育力保存的價值，制定和實施個體化方案，患者需充分知情相關風險及結局[36]。（2）Turner綜合征：部分Turner綜合征患者卵巢雖然可見少量卵泡，但妊娠後胎兒合併心血管畸形比例高，不一定適宜生育；同時卵母細胞質量差、染色體異常等情況需充分告知、評估[37]。（3）其他：卵巢子宮內膜異位囊腫手術、藥物治療等引起的POI。

2. 生育力保存的方法：（1）胚胎冷凍：是已婚女性生育力保存的主要方法，在有效性和安全性上具有顯著的優勢。但對於患有雌激素敏感腫瘤的患者需警惕控制性超促排卵（COH）造成的高雌激素暴露風險，可選擇芳香酶抑製劑（如來曲唑）、自然周期等獲卵方案。 （2）成熟卵母細胞冷凍：為未婚女性提供了生育力保存的機會[38]，但尚存在法律、管理、技術、倫理、安全性等問題。 （3）未成熟卵母細胞體外成熟技術：適用於不能進行COH的腫瘤患者或需要即刻行腫瘤治療的患者。但此技術在安全性、有效性上仍有待證實，建議培養成熟後冷凍[39]。

（4）卵巢組織冷凍：主要用於接受放化療的患者，但卵巢組織冷凍仍存在管理、技術、倫理、安全性等問題。 （5）促性腺激素釋放激素激動劑：可用於腫瘤患者化療時的卵巢功能保護，機制可能與降低卵巢對化療藥物的通透性或降調凋亡分子相關，其有效性仍待進一步證實。

按照牛津大學證據分級與推薦意見強度標準。

本共識中未標明證據等級者即為Ⅲ級及以下級別證據。

Ⅰ級證據：Ⅰa：同質性隨機對照研究（RCT）的系統評價；Ⅰb：可信區間小的RCT；Ⅰc：全或無效應。

Ⅱ級證據：Ⅱa：同質性隊列研究的系統評價；

Ⅱb：單項的隊列研究；Ⅱc：「結局性」研究。

Ⅲ級證據：Ⅲa：同質性病例-對照研究的系統評價；Ⅲb：單個病例-對照研究。

Ⅳ級證據：病例系列報告、低質量隊列研究及病例-對照研究。

Ⅴ級證據：專家意見（缺乏嚴格評價或僅依據生理學、基礎研究、初始概念）。

作者貢獻聲明：本共識由起草專家撰寫、函審專家審閱，經修改後

完成。除通信作者（陳子江）外，其他起草專家（田秦傑、喬傑、劉嘉茵、楊冬梓、黃荷鳳、梁曉燕、秦瑩瑩、伍瓊芳、楊曉葵、肖紅梅、陳士嶺、姚元慶、徐叢劍、曹雲霞）對本共識的貢獻相同