2015《原發性肺癌診療規範》更新內容

作者：CMT 來源：醫學論壇網

近幾年，世界範圍內原發性肺癌的內科治療又有了迅猛的發展。更多肺癌驅動基因被發現和了解，使得肺癌患者在治療前不僅要明確組織病理類型，還要明確分子病理類型。ALK融合基因及相應靶向治療藥物克唑替尼這片「新大陸」的發現，使我們對EGFR分子靶向治療的理解又加深了一個層次。培美曲塞對於非鱗癌患者的療效給大部分非小細胞肺癌(NSCLC)患者帶來好消息，在分子靶向治療時代，化療的地位依然不可動搖。近年我國抗腫瘤藥物的研發也蓬勃發展，以埃克替尼為代表的一批抗腫瘤新葯展現出一定的療效和安全性，中國原研抗腫瘤藥物已在肺癌治療領域佔據一席之地。

2015年新版《中國原發性肺癌診療規範》(以下簡稱《規範》)在這樣的背景下更新了大量內容，依賴大量最新循證醫學證據的強大支持，更加與時俱進，體現出肺癌內科治療全程化、個體化、精細化的發展趨勢和中國特色。

晚期NSCLC一線治療

晚期NSCLC患者以全身治療為主要手段，內科治療藥物包括化學治療和分子靶向治療，治療目的是提高患者生活質量，延長生存期。化學治療?新版《規範》在非鱗癌患者一線化療藥物選擇中，加入培美曲塞聯合鉑類方案。

對於EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知的Ⅳ期NSCLC患者，如果東部腫瘤協作組體能狀態(ECOGPS)評分為0～1分，應當儘早開始含鉑兩葯的全身化療。

晚期NSCLC一線化療的大型Ⅲ期JMDB研究亞組分析表明，在腺癌和大細胞癌患者中，培美曲塞聯合順鉑較吉西他濱聯合順鉑顯著延長總生存(OS)期，而吉西他濱聯合順鉑則在鱗癌患者中有OS優勢。另一方面，培美曲塞組患者具有更低的3/4級血液毒性和中性粒細胞減少性發熱的發生率。JMDB及其他相關研究體現出培美曲塞高效低毒的特性，奠定了其在非鱗癌NSCLC一線化療(也包括二線及維持治療)中的地位。由於非鱗癌患者佔NSCLC總人群的大半部分，培美曲塞為基礎的化療無疑具有重要意義。這也反映出近年來傳統化療領域研究的亮點――明確組織學類型對化療藥物療效的指導價值。分子靶向治療和抗血管新生藥物

新版《規範》的更新主要體現在建議ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者接受克唑替尼治療，特別是推薦一線使用克唑替尼。

在靶向治療藥物中增添全球第3個一代EGFR-酪氨酸激酶抑製劑(TKI)藥物埃克替尼，為我國肺癌患者的靶向治療帶來較國外患者更多的選擇。

此外，明確了我國自主研發的抗血管新生藥物血管內皮抑素的用法用量(劑量15mg，用藥時間d1～14，21d為1個周期)。

自2007年在NSCLC中首次鑒定出ALK基因重排，到2011年第一代ALK抑製劑克唑替尼獲得美國食品與藥物管理局(FDA)批准用於ALK陽性的NSCLC的治療，再到2013年克唑替尼進入中國，ALK抑製劑以最快速度實現了「從實驗室到臨床」的過程，並為占我國NSCLC3%～11%的ALK融合基因陽性患者的治療帶來革命性進展。對比克唑替尼與培美曲塞聯合鉑類一線治療ALK陽性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗PROFILE1014中，克唑替尼組的客觀緩解率(ORR)與無進展生存(PFS)期均顯著優於標準化療組，而且克唑替尼表現出更低的毒性與口服方便性，提高了ALK陽性患者治療期間的生活質量。

我國抗腫瘤藥物研發的蓬勃發展使得我國自主研發的抗腫瘤藥物在肺癌治療中佔據了一席之地。針對二、三線NSCLC治療的Ⅲ期ICOGEN研究證實，埃克替尼在療效上不劣於吉非替尼，而在不良反應和藥物經濟學上有一定優勢。上市後Ⅳ期研究中，EGFR基因敏感突變一線接受埃克替尼患者的ORR及疾病控制率(DCR)較多線治療後接受埃克替尼治療的患者更具優勢。基於以上結果，2014年11月國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批准埃克替尼用於EGFR敏感突變局部晚期和晚期NSCLC的一線治療。我們也期待著一線和維持治療中埃克替尼對比標準化療的CONVINCE研究的結果。

基於血管內皮抑素聯合長春瑞濱+順鉑一線及二線治療晚期NSCLC的數據，新版《規範》明確了血管內皮抑素的用法用量。在貝伐珠單抗肺癌適應證國內尚未獲批的情況下，血管內皮抑素聯合化療可改善晚期患者一線治療有效率和生存，在應用上也不局限於非鱗癌。

維持治療

新版《規範》建議，對於一線治療達到疾病控制(完全緩解、部分緩解和穩定)的患者，可選擇維持治療，並根據循證醫學證據更新了維持治療的藥物選擇。

同葯維持方面，PARAMOUNT研究表明，非鱗癌患者中培美曲塞聯合鉑類一線化療後繼續培美曲塞單葯維持較安慰劑改善了PFS和OS。

換藥維持方面，JMEN、SATURN及INFORM研究分別證實培美曲塞、厄洛替尼和吉非替尼延緩腫瘤進展，由於SATURN和INFORM研究開展較早，研究對象為EGFR非選擇人群，其中少量EGFR敏感突變受試者的PFS獲益更顯著，提示EGFR基因敏感突變患者的維持治療更適合選用EGFR-TKI。

無論是同葯維持還是換藥維持，由於療效、患者耐受性、藥物經濟學等多方面原因一直以來存在爭議。此外，一線治療的效果也潛在影響了維持治療的效果。

新版《規範》將維持治療作為可供選擇的後續治療模式，而非標準治療，旨在強化我國肺癌患者的全程個體化管理，從療效、依從性、經濟負擔等全方位斟酌患者的治療選擇。

二線治療

與2011版相比，新版《規範》在二線治療藥物種類上沒有變化，著重強調復治NSCLC接受EGFR檢測的重要性：EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFR-TKI，二線治療時應優先用EGFR-TKI;對於EGFR敏感突變陰性者，應優先考慮化療。

NSCLC二線治療，明確分子生物學狀態依然有指導意義。非選擇人群中比較二線EGFR-TKI與化療的經典研究TITAN和INTEREST雖未顯示EGFR-TKI有生存優勢，但後者EGFR突變亞組患者接受吉非替尼治療的PFS顯著優於多西他賽。另一方面，比較EGFR野生型患者二線EGFR-TKI與化療的TAILOR和CTONG0806研究顯示，TKI較化療增加了肺癌疾病進展的風險。

早期NSCLC術後輔助治療

對完全切除ⅠB期患者是否應行術後輔助化療仍存在爭議。多項前瞻性研究如JBR.10、ANITA、CALGB9633均顯示，化療較觀察並不能給早期肺癌帶來顯著生存益處。但CALGB9633研究亞組分析顯示，腫瘤>100px的ⅠB期患者能從化療中獲益。根據這一數據，新版《規範》建議腫瘤直徑>100px的患者接受術後輔助化療治療。

其他高危複發因素或提示手術切緣距離腫瘤較近，腫瘤有較高的血行、淋巴結及胸膜轉移風險，可能需要積極治療，但均缺乏高級別研究證據。因此，新版《規範》建議有以上高危因素ⅠB期患者考慮選擇性地接受術後輔助化療。

新版《規範》建議，完全切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，推薦含鉑兩藥方案術後輔助化療4個周期。具有高危因素的ⅠB期患者可考慮選擇性進行輔助化療。高危複發因素包括分化差、神經內分泌癌(除外分化好的神經內分泌癌)、脈管受侵、楔形切除、腫瘤直徑>100px、臟層胸膜受累和淋巴結清掃不充分等。