早產兒母乳餵養強化方法的探討

【摘要】 目的 通過回顧性隊列研究評價早產兒母乳餵養強化時機對早產兒住院期間生長的影響，探討早產兒母乳餵養強化的最佳時機和進程。方法 選擇2009年11月至2011年3月在4家三甲醫院新生兒重症監護病房住院治療、住院期間母乳餵養量大於總餵養量50%並應用母乳強化劑的早產兒為研究對象。根據開始添加母乳強化劑的時間分為早強化組[奶量< 90ml/( kg-d)即開始強化]和晚強化組[奶量≥90 ml/( kg-d)開始強化]，再根據從開始添加母乳強化劑至足量強化的時間分為快強化組（1-3天完成足量強化）和慢強化組（≥4天完成足量強化）。對不同組間早產兒的合併症、腸內營養情況及生長情況進行比較。結果 符合入選標準的早產兒共67例。早強化組32例，晚強化組35例，兩組基本情況、壞死性小腸結腸炎(NEC)等合併症發生率、住院期間體重增長速率差異均無統計學意義(P>0.05)。早強化組出院時小於胎齡兒( SGA)比例與出生時比較差異無統計學意義(P>0.05)，晚強化組出院時SGA比例較出生時增多（72.7%比42. 9%，P=0.013）。快強化組41例，慢強化組26例，兩組基本情況、NEC等合併症發生率差異無統計學意義(P>0.05)。快強化組住院時間更短[(34.0±15. 6)天比(43.0±13. 6)天，P =0. 02]，住院期間體重增長速率更快[(18.3 5. 3) g/( kg-d)比(15.7±3.7) g/( kg-d)，P=0. 03]。快強化組出院時SGA比例與出生時比較差異無統計學意義(P>0.05)，慢強化組出院時SGA比例較出生時更多（65. 4%比30. 8%，P=0.012）。結論 早產兒母乳餵養晚強化或慢強化均加劇宮外生長遲緩，早強化或快強化對早產兒是安全的。建議在早產兒母乳餵養量達90 ml/( kg．d)之前開始添加母乳強化劑；足量強化應盡量在3天內完成。

【關鍵詞】嬰兒，早產；母乳餵養；母乳強化劑；營養科學

早產母親的乳汁專門適合早產兒的生理需要。目前國內外學術組織均提倡在新生兒重症監護病房進行母乳餵養，以降低早產相關疾病的發生率^[1]。雖然早產母乳有很多營養、免疫和代謝方面的優勢，但隨著泌乳時間的延長，母乳中一些營養素的水平明顯降低，包括蛋白質、鈣、磷等均不能滿足早產兒快速生長的需要，純母乳餵養的低出生體重早產兒會出現生長落後和代謝性骨病。多年來，美國兒科學會和歐洲兒科胃腸、肝病和營養學會一貫推薦母乳餵養的低出生體重早產兒使用含蛋白質、礦物質和維生素的母乳強化劑( human milk fortifier，HMF)，以確保滿足其預期的營養需求^[2-4]。目前國際上已公認強化母乳是早產兒腸內營養的最佳選擇，我國《早產／低出生體重兒餵養建議》中也指出，胎齡<34周、出生體重<2000g的早產兒應首選強化母乳餵養^[5]。HMF的應用在發達國家已有30年的歷史，近年國內也開展了多中心早產兒HMF的臨床應用研究^[6]。

關於早產兒何時開始母乳強化，目前觀點尚不統一。有學者主張可以提早添加HMF，以保證早期的蛋白質與能量攝入。強化過晚會延長住院時間，增加醫院內感染和腸外營養相關不良反應的風險，或因營養供應不足而導致宮外生長遲緩( extrauterine growth retardation，EUGR)。早產兒胃腸道在形態學和功能上均不成熟，缺乏正常的菌群，腸道不成熟的最嚴重表現為新生兒壞死性小腸結腸炎( necrotizing enterocolitis of newborn，NEC)的易感性[7]。早產兒胃腸道可以通過餵養的刺激而逐漸成熟，而母乳能最大限度的降低NEC的風險。由於強化母乳的滲透壓比純母乳高，有臨床工作者擔心強化過早可能增加餵養不耐受或NEC的風險。本文在多中心研究的基礎上，對母乳強化的起始方法進行了研究和探討。

對象和方法

一、研究對象

選擇2009年11月至2011年3月北京協和醫院、上海復旦大學附屬兒科醫院、北京大學第三醫院、上海交通大學醫學院附屬新華醫院收治的早產兒。入選標準：(1)在以上醫院出生或生後12 h內轉入；(2)出生體重≤1800g；(3)母乳餵養量大於餵養總量的50%，且住院期間使用HMF時間≥7天。剔除標準：(1)先天性遺傳代謝病，青紫型先天性心臟病或伴有心功能不全，消化道畸形，內分泌異常；(2)新生兒期行各種外科手術治療；(3)5 minApgar評分≤7分；(4)住院時間不滿2周或在腸內熱卡達100 kcal/( kg-d)之前出院。

二、研究方法

1、HMF使用方法：本研究所使用的HMF為雀巢FM85母乳強化劑（lgx70袋，德國），強化前後母乳營養成分見表1。母乳不足部分由雀巢特別能恩早產／低出生體重兒配方奶補充。最初研究設計為早產兒餵養量達到80ml/( kg．d)時開始添加FM85，開始為半量強化，即20ml母乳加入0.5g，無不耐受徵象情況下數天內逐漸加至足量強化，即20ml母乳加入1g。每次餵奶前將適量HMF加入母乳中，充分搖勻後立即餵養。

表1. 強化前後母乳營養成分表（每100 ml）

2、研究分組：(1)按實際開始添加FM85的時間分組：以90 ml/( kg·d)為界分組，早強化組為奶量<90 ml/( kg·d)時開始添加，晚強化組為奶量≥90 ml/(kg·d)開始添加。(2)按從開始添加FM85至足量強化所需時間分組：快強化組為1~3天完成足量強化，慢強化組為≥4天完成足量強化。

3、觀察指標：(1)體格生長指標：早產兒均於出生後1 h內及每日晨間護理後稱取空腹裸重（精確到10g）；於出生後1 h內及每周測量身長、頭圍（精確到0.1cm）。(2)腸內營養：記錄每次餵養量（母乳、配方奶和FM85）。(3)餵養耐受情況：每次餵養前記錄胃內殘餘量，記錄嘔吐及腹部體征。餵養不耐受標準：①嘔吐≥3次／天；②胃內殘餘量>前次餵養量的1/2，≥3次／天，或胃內殘餘量>前次餵養量的1/3，≥5次/天；③腹脹、腸鳴音減弱。以上3項具備其中2項。(4)合併症：記錄有無新生兒呼吸窘迫綜合征( respiratory distress syndrome，RDS)、慢性肺部疾病( chronic lung disease，CLD)^[8]、動脈導管未閉( patent ductus arteriosus，PDA)、NEC( Bell標準Ⅱ期或Ⅲ期)[8]、≥Ⅲ度腦室周圍-腦室內出血( intraventricular hemorrhage，IVH)[8]、腦室周圍白質軟化( periventricular Leukomalacia, PVL)。

4、體重增長速度計算方法：體重增長速度[g/(kg·d)]=[1000 ⅹ ln（出院體重／出生體重）]／（出院日齡-恢復至出生體重日齡）^[9]。

三、統計學方法

應用SPSS 16.0統計軟體對數據進行分析。非正態分布的計量資料用四分位法表示；符合正態分布的計量資料用均值±標準差（ˉx±s）表示，組間比較採用t檢驗；計數資料用例數和率表示，組間比較採用卡方檢驗。P<0.05差異有統計學意義。

結 果

1、一般情況：67例母乳餵養早產兒入選，胎齡(31.8±1.8)周，出生體重(1429±209)g。開始母乳餵養日齡生後5. 5(4.0，7.0)天，腸內營養中母乳比例為88% (69. 5%,99.5%)。

2、開始母乳強化早晚的比較：早強化組32例，晚強化組35例，兩組出生胎齡、體重、合併症差異均無統計學意義(P>0.05)。開始強化時胎齡和體重、完成足量強化時間、住院期間使用FM85時間、腸內外營養情況、強化餵養期間體重增長速率、住院期間體重、身長和頭圍增長速率、住院時間等差異均無統計學意義(P>0.05)。晚強化組開始強化時奶量、足量強化時奶量均高於早強化組(P<0.05)。見表2。兩組早產兒比較，出生時和出院時sga比例差異均無統計學意義(p>0.05)；早強化組出生時和出院時SGA比例差異無統計學意義(P>0.05)；晚強化組出院時SGA比例較出生時明顯增加(P<0.05)，見表3。

3、完成足量強化快慢的比較：快強化組41例，慢強化組26例，兩組出生胎齡、體重、合併症差異無統計學意義（P均>0.05）。開始強化時胎齡和體重、開始強化時和足量強化時奶量、腸內外營養情況、強化餵養期間體重增長速率、住院期間身長和頭圍增長速率、出院胎齡差異均無統計學意義(P>0.05)。但快強化組住院期間使用FM85時間更短、住院期間體重增長速率更快、住院時間更短，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4、兩組早產兒比較，出生時和出院時sga比例差異均無統計學意義(p>0.05)；快強化組出生時和出院時SGA比例差異無統計學意義(P>0.05)；慢強化組出院時SGA比例較出生時明顯增加(P<0.05)，見表5。

討 論

一、早期腸內營養不足的弊端

儘管新生兒學科在過去60年里進步很大，但使早產兒達到理想生長的策略未能同步發展，早產兒EUGR仍是全球性的顯著問題，而其原因在很大程度上是早期蛋白質熱卡攝入不足。專家建議胎齡26—30周、體重800 - 1500 g和胎齡30 - 36周、體重1500—2700 g早產兒蛋白質攝入量分別為3.5 -4.3 g/( kg·d)和3.0~4.3 g/( kg·d)，而很多早產兒在生後2-3周內蛋白質攝入量未達到需求量^[10]。生後2周早產兒生理需要量為150 ml/( kg·d)，母乳攝入量達100 ml/( kg·d)時腸內蛋白質攝人量估測為1.4 g/( kg·d)，剩餘50 ml/( kg·d)由腸外營養給予時，其內所包含的氨基酸最多為1.9g/( kg·d)，故晚強化，蛋白質總攝人量勢必不足。本研究結果顯示，在腸外營養策略基本相同的情況下，強化母乳餵養晚和強化速度慢的早產兒在出院時發生EUGR的比例明顯增加，使更多的適於胎齡早產兒出現生長落後。從這個角度來講，開始添加母乳強化劑不應晚於奶量90 ml/kg；在早產兒能夠耐受的情況下，足量強化應在3天內完成，以避免早期腸內營養不足而錯過早產兒生長的關鍵期。大量證據顯示，發育關鍵期營養攝人不足，尤其是蛋白質攝入不足可引起遠期不良預後，其中包括身材矮小、器官發育落後和行為認知發育不良^[11]。

二、探討適宜的母乳強化方法，促進早產兒的理想生長

雖然HMF的應用在發達國家已有30年的歷史，但何時開始添加及如何添加，目前仍有爭議^[12]。最被廣泛採納的開始強化時間點為早產兒攝人母乳量達100 ml/( kg·d)^[7]。由於母乳對早產兒尚未成熟的胃腸道的營養作用和免疫保護作用，早期腸內營養用純母乳是最適宜的。隨著早產兒逐漸耐受餵養，餵養目標則更換為提供充足全面的腸內營養使早產兒生長速度達到官內水平。目前已有更早添加強化劑的方法，尚無足夠證據表明餵養量達到100 ml/( kg·d)添加HMF的科學性^[7]。之前提出「滲透壓與NEC相關」的論點是基於兩個早期的臨床研究，而這兩個研究所用的奶液滲透壓分別為750 Osm/L和650 Osm/L。美國兒科學會建議，奶液滲透壓在400 mOsm/L以下對新生兒是安全的。目前常用的強化母乳方法滲透壓均符合此要求，臨床薈萃分析結果顯示，HMF與NEC無關^[13]。實際母乳蛋白質含量常低於估計值。因此有學者認為可以更早添加^[14-15]，尤其對那些需要限制液體入量（心腎功能不良、CLD等）的早產兒，當奶量達到100 ml/( kg·d)時應已達到足量強化^[16]。

從開始強化到完全足量強化的時間不宜拖長。國外很多醫院的新生兒科添加HMF時最初為半量強化，2 ~4天內完成足量強化^[17]。剛開始強化時，可能會出現胃內殘餘量退而復現或者較前增多的情況，但胃內殘餘不能作為停止強化的指征^[7]。

本研究中早強化和較快速度強化並未增加早產兒餵養不耐受、消化道出血和NEC的發生率，是安全的，而且減少了EUGR的發生，改善了早產兒的生長。

三、積極母乳強化更接近早產兒的需求

美國兒科營養學會推薦，提供給早產兒的營養應使其接近同胎齡正常胎兒的生長速度和體成分，同時維持血液及組織中各營養成分的正常濃度^[16]。早產兒在新生兒重症監護病房中理想的體重增長速率應該接近孕晚期胎兒的體重增長速度。有學者認為在15 - 20 g/( kg·d)的範圍內^[18]。本研究中早產兒住院期間生長速率快強化組為( 18.3±5.3) g/( kg·d)，慢強化組為(15.7±3. 7) g/( kg·d)，後者餵養進程慢，在達到足量強化前，腸內熱卡較低。我們不僅要重視早產兒體重增長速率，還應該重視蛋白質／熱卡比例和早產兒的體成分。母乳中蛋白質的含量不穩定，總體水平隨著泌乳期延長而逐漸下降，即使在最初兩周蛋白質水平較高時期也不能滿足小早產兒的需求，因此早產兒母乳餵養應早強化^[19]。積極的母乳強化策略縮短了腸外營養和住院時間，從而會相應減少其相關併發症的發生，改善早產兒的預後，節省醫療資源。

根據本研究結果，早產兒母乳餵養晚強化或慢強化均增加早產兒出院時EUGR的發生；早產兒對於早強化或快強化的耐受性較好，是安全的。建議早產兒母乳餵養量達80 ml/( kg·d)即開始添加HMF；在能夠耐受的情況下，足量強化應盡量在3天內完成。但是早產兒母乳餵養強化的最佳起始點仍有待進一步研究探討。

【參考文獻】

[ 1 ] Meier PP.Engstrom JL. Patel AL, et al. Improving the use of human milk during and after the NICU stay. Clin Perinatol, 2010 , 37 : 217-245.

[ 2 ] Agostoni C,Buonocore G, Camielli VP, et al. Enteral nutrient supply for preterm Infants: commentary from Lhe European socieLy of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Castroenterol Nutr. 2010.50 :85 -91 .

[ 3 ] Tsang RC,Uauy R. Koletzko B, et al. Nutrition of the Preterm Infant:Scientific Basis and Practical Guidelines. 2nd Ed. Cincinnati : Digital Educational Publishing, Inc , 2005. 315 -316 ,339-343.

[ 4 ] Keinman RE. Pediatric Nutrition Handbook. 6th Ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pdiatrics, Committee on Nutrition ,2009. 2346.

[ 5 ] 《中華兒科雜誌》編輯委員會，中華醫學會兒科學分會新生兒 學組，中華醫學會兒科學分會兒童保健學組．早產／低出生體重兒餵養建議．中華兒科雜誌，2009，47：508-510.

[ 6 ] 母乳強化劑應用研究協作組，母乳強化劑在早產兒母乳餵養中應用的多中心研究．中華兒科雜誌，2012 ,50：336-342.

[ 7 ] Ziegler EE. Meeting the nutritional needs of the low-birth-weight infant. Ann Nutr Metab. 2011 ,58:8-18.

[ 8 ] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕，實用新生兒學．第4版，北京：人民衛生出版社，2011. 416417 ,479 ,707.

[ 9 ] Gartner LM, Morton J,Lawrence RA. et al. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics, 2005, 115:496-506.

[ I0 ] Ziegler EE. Protein requirements of very low birth weight infancs. J Pediatr Castroenterol Nutr, 2007. 45: S170-174.

[11] Hay WW. Strategies for feeding the preterm infant. Neonatology,2008. 94：245-254.

[12] 王晨，王丹華，母乳強化劑在早產兒中的應用進展．中國新生 兒科雜誌，2009 ,24：184-186.

[13] Pearson F,Johnson MJ. Leaf AA. Milk osmolality: does it matter? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2013, 98: F166-169.

[14] Polberger S.New approaches of optimizing early diets. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program, 2009, 63: 195 -204.

[15] Colaizy TT, Carlson S.Saftlas AF,et al. Growth in VLBW infants fed predominantly fortified maternal and donor human milk diets:a retrospective cohort study. BMC Pediatr, 2012, 12: 124.

[16] Adamkin DH. Nutrition management of the very low-birthweight infant: Ⅱ. Optimixinh enteral nulrition and postdischarge nutrition. NeoReviews. 2006.7:e608 -614.

[17] Arslanoglu S,Moro GE, Ziegler EE. Adjustable fortification of human milk fed to preterm infants: does it make a difference? J Perinatol, 2006, 26:614-621.

[18] Yu VY. Extrauterine growth restriction m preterm infants: importance of optimizing nutrition in neonatal intensive care units. Croat Med J.2005. 46: 737-743.

[19] Arslanoglu S,Moro GE, Ziegler EE, et al. Optimization of human milk fortification for preterm infants: new concepts and recommendations.J Perinat Med, 2010, 38: 233-238.

文章來源：中國新生兒科雜誌2014年第29卷第1期

推薦閱讀：