難治性精神分裂症：氯氮平不應成為「最後的選擇」

主要發現

針對中等嚴重程度的難治性精神病患者，氯氮賓士療組的患者由於療效不佳而停葯的比例顯著低於利培酮，且病情整體改善更為顯著。

病情嚴重並非選用氯氮平的先決條件。

長期以來，氯氮平一直是重度難治性精神分裂症最常用的有效治療藥物；至於輕至中度難治性精神分裂症，其他新型抗精神病藥物常作為優先選擇，但效果並不總是令人滿意。

針對這一問題，Schooler NR等開展的隨機雙盲試驗顯示，針對那些癥狀不太嚴重的難治性精神病患者，氯氮賓士療組的患者由於療效不佳而停葯的比例顯著低於利培酮，且病情整體改善更為顯著。上述結果表明，氯氮平不應僅局限於重度難治性精神分裂症的治療，當中等嚴重程度的患者對其他抗精神病藥物僅有部分應答時，氯氮平同樣是一個選擇。該研究3月29日在線發表於《The Journal of Clinical Psychiatry》。

研究共納入了107名符合DSM-IV精神分裂症或分裂情感性障礙診斷標準的受試者，其平均年齡42歲，男性79%。納入標準包括：

① 符合難治性精神分裂症標準，即對抗精神病藥物治療部分應答或應答不佳。部分應答或應答不佳定義為至少1種第一代抗精神病藥物高劑量及低劑量治療均失敗。高劑量相當於≥600mg/d氯丙嗪，療程6周；低劑量相當於250-500mg/d氯丙嗪，療程4周。

② 精神分裂症嚴重度為中度，即BPRS的「概念紊亂、多疑、幻覺、思維內容異常」4個條目或陰性癥狀量表（SANS）的「情感平淡、言語貧乏、意志減退、缺乏社交性」4個條目中，至少有一項評分為「中度」及以下。

排除標準包括總白細胞計數低於3500/mm3等。受試者被隨機分入氯氮平組（n=53）及利培酮組（n=54），治療時間29周。氯氮平初始劑量為12.5mg/天，28天滴定至500mg/天。利培酮初始劑量為1mg/天，15天滴定至6mg/天。

研究主要轉歸為因療效不佳而停止治療所用的時間及癥狀改善達20%所用時間。癥狀改善評估工具為BPRS和CGI，副作用評估工具為錐體外系副反應量表（SAS）、靜坐不能評定量表（BAS）及治療副反應量表（TESS）。每次複查均測量體重。

研究結果

▲相對於利培酮，氯氮平針對中度難治性精神病的長期療效優於利培酮。

▲氯氮平的治療劑量越高，應答越好。

具體來看，兩組間的全因停葯率無顯著差異（利培酮57%，氯氮平47%）。氯氮賓士療組的無效停葯率顯著低於利培酮組（15% vs. 38%, P = 0.01）。氯氮賓士療組的整體改善（P＜0.01）、社交功能改善（P＜0.01）均顯著優於利培酮組。

第29周結束時，符合BPRS精神病癥狀條目評分改善20%的患者比例為：氯氮平組71%，利培酮組57%（圖1）。可以看到，在第1-4周，氯氮平與利培酮的療效相仿，從第5周開始二組差異擴大，但差異停留在數值層面，最終仍未達到顯著性。

若採用癥狀改善30%的標準，二組間結果則更加相近（氯氮平62%，利培酮56%）；採用改善40%評估，氯氮平44%，利培酮40%。試驗結束時，符合臨床緩解的患者比例分別為利培酮組24%，氯氮平組26%，緩解定義為癥狀改善達20%且BPRS量表精神病癥狀條目評分為「輕度」以下。

兩個治療組的BPRS及CGI評分均表現出與劑量呈顯著相關性，即隨著劑量增加癥狀改善更加顯著。精神病癥狀、思維障礙、敵對猜疑及總分方面，均與治療劑量顯著相關。

在明顯副作用方面，流涎、多汗、心動過速更常見於氯氮平組；共有7名氯氮平組患者及1名利培酮組患者因副作用停葯。

本研究中，氯氮平組因療效不佳而停葯的比例顯著低於利培酮組，且整體改善明顯更佳，且在癥狀改善方面呈現出優於利培酮的趨勢。20餘年以來，氯氮平一直作為重度難治性精神分裂症的標準治療藥物，特別是針對其他抗精神病葯應答不佳及有自殺觀念的患者。另一方面，氯氮平很少用於中度及輕度精神分裂症，即便患者已經過多種抗精神病葯的嘗試。

相比於其他非典型抗精神病葯，本項研究證實，氯氮平在中度難治性精神分裂症上也具有顯著優勢，耐受性及有效性均優於利培酮。針對中度精神分裂症患者，不必刻意「繞開」氯氮平；當利培酮或其他新型抗精神病葯應答不佳時，患者仍受到精神癥狀困擾時，應及時考慮氯氮賓士療。

文獻索引：Schooler NR, et al. Clozapine and Risperidone in Moderately Refractory Schizophrenia: A 6-Month RandomizedDouble-Blind Comparison. J Clin Psychiatry. 2016 Mar 29. PMID: 27035871

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