亞洲糖尿病腎病診療面面觀

糖尿病腎病（DN）在世界範圍內和亞洲國家中的發病率迅速上升，發生在近 40% 的日本糖尿病患者中。在過去的 20 年中，DN 誘導的新發血液透析患者隨著糖尿病人數增加而顯著增加。根據日本透析治療學會（JSDT）2013 年的年度報告，透析患者總數已超過 310000 例，糖尿病已成為主要的終末期腎病（ESRD）的病因（大約 44%）。

為此日本順天堂大學醫學院的 Tomino 教授和 Gohda 教授在 Kidney Disease 雜誌上撰寫綜述，總結了 亞洲 DN 患者基礎和臨床的特點。我們一起學習一下吧！

亞洲人的遺傳背景

雖然許多因素，如高血糖，高血壓，血脂異常，肥胖，吸煙和胰島素抵抗等均參與了 DN 的發展，但這些因素均不足以預測哪些糖尿病患者會發生或進展至 DN。由於並非所有血糖血壓控制不良的糖尿病患者均會發生腎臟疾病，並且觀察到 DN 的種族差異和家庭聚集現象，因此遺傳因素可能有助於解釋這種疾病的易感性。

自發性動物模型

運用自發性動物模型的研究對於確定 DN 患者的發病機制和治療十分重要。有許多自發性動物模型，如研究 1 型糖尿病的 NOD 和 Akita 小鼠，研究 2 型糖尿病的 Ob/Ob，db/db，Tsumura Suzuki 肥胖糖尿病（TSOD）小鼠和 KK-Ay 小鼠。

日本糖尿病腎病的臨床分類

日本對於 DN 的臨床診斷標準為：1. 糖尿病病史超過 5 年以上；2. 出現糖尿病視網膜病變和 / 或神經病變；3. 持續蛋白尿或白蛋白尿；4. 無嚴重的血尿和 / 或細胞管型；5.GFR 增加和腎臟體積增大（尤其是早期階段）。

其中，出現糖尿病視網膜病變和 / 或神經病變是臨床診斷的一項關鍵指標。持續蛋白尿或白蛋白尿也是重要的臨床標誌物。如果糖尿病患者出現嚴重的血尿和 / 或細胞管型，如紅細胞管型，使用尿液細胞學，超聲和 CT 掃描排除惡性腫瘤，並且進行腎活檢進行鑒別診斷。在 2 型糖尿病初期可觀察到 GFR 增加。通過超聲或 CT 掃描還可以觀察到糖尿病患者中腎臟體積增大。

基於這些臨床特點，日本糖尿病學會（JDS）和日本腎臟病學會（JSN）修訂了 DN 的分類標準，以適應於 2012 年 JSN 制定的慢性腎臟病（CKD）分類標準（CGA 分類）。

新型生物標誌物

白蛋白尿是糖尿病中微血管損傷第一個無癥狀的臨床表現。雖然白蛋白尿作為 DN 進展的預後生物標誌物缺乏特異性和敏感性，但不斷增加的證據提示，出現輕度白蛋白尿顯示出心血管疾病的風險增加。

最近，Moriya 等人證實，DN 的組織病理學形式多樣，並且與 CKD 分期有關。考慮到有些日本糖尿病患者微量白蛋白尿和腎功能均正常卻顯示出 DN 的典型病理變化，因此亟需發現除白蛋白尿之外的特異性高且可靠的用於診斷和預後的生物標誌物。

Kin 等人在韓國進行了一項橫斷面的研究來確定與糖尿病視網膜病變和 DN 有關的社會人口學因素和健康相關的因素。與西方國家相比，韓國 DN 的篩檢率相對較低，可能是由於健康體系、經濟狀況和人口構成不同。

Chong 等人報道了在有腎臟累及的糖尿病患者中的腎活檢結果。在 DN 亞組中，印度患者較馬拉西亞和中國患者的糖尿病病程短。對於非糖尿病腎臟病患者而言，有用的臨床指標包括出現急性腎衰竭和鏡下血尿。他們認為在 2 型糖尿病合併腎臟病的患者中應該考慮腎活檢。

1. 足細胞

多種人類腎小球疾病中的腎小球硬化都與足細胞損傷有關。每個腎小球內足細胞的數量可能是足細胞損傷的指標，可以提供 DN 患者的預後信息。進展性 DN 與每個腎小球內足細胞數量的減少有關。剩餘的足細胞被迫生長，延伸足突以維持覆蓋相同的區域。由於足細胞在成人不能進行有絲分裂，對損傷產生應答的唯一方式便是細胞肥大，因此增加的足細胞表面積反映了足細胞肥大的程度。

Macedo 等人報道控制高血糖能在四氧嘧啶誘導的早期和晚期 1 型 DN 中預防腎小球基底膜（GBM）增厚，還能保護足細胞數量的減少。Ishikawa 等人之前曾報道在 KK-Ay 小鼠中，足細胞損傷可能提供額外的預後信息。足細胞丟失的普遍機制被認為是由於壞死，凋亡和或自噬等原因從 GBM 上脫落所導致。

在 DN 患者中，沒有直接證據說明凋亡是足細胞丟失的主要原因。在日本的糖尿病患者中有報道完整的足細胞從 GBM 上脫落。Nakamura 等人提示尿液中的足細胞可能是判斷 DN 患者疾病活動性有用的標誌物。

2. 腫瘤壞死因子受體（TNFR）

腫瘤壞死因子（TNF）α結合於其兩種細胞表面受體（TNFR1 和 TNFR2）上發揮生物學效應。雖然 TNF 及其受體在腎臟病尤其是 DN 中的作用還不明確，但是最近有研究發現循環中可溶性 TNFR 水平可以作為與 1 型和 2 型糖尿病患者將來 GFR 降低，ESRD 和全因死亡率有關的強有力的預測因子。

值得注意的是這種生物標誌物在解釋了 HbA1c，白蛋白尿，GFR 和其它炎症生物標誌物如 TNFα，CRP 和 IL-6 後非常強大。此外，很有趣的注意到兩種 TNFR 雖然具有完全不同的功能，但它們是等效的預測因子。在次此研究之後也有很多研究進行重複驗證，也發表了陽性的數據結果。可惜的是，這個生物標誌物的可利用性至今尚未在日本的糖尿病患者中被完全徹底的研究。

3.Mindin

我們團隊利用從糖尿病 KK 小鼠中分離出來的腎小球進行了微陣列分析，期望尋找到參與 DN 發生髮展的特異性基因。在此研究中出於多種原因，我們聚焦於 mindin（也被稱為 spondin 2，SPON2）作為一個可能的生物標誌物。

首先，腎小球內 mindin 的蛋白表達隨著 DN 進展顯著上調，通過免疫組化染色發現其主要定位於足細胞，其次，mindin 是一種分泌蛋白。此外，之前的報道證實 mindin 在免疫應答和炎症中起重要作用。確實，病變晚期 KK 小鼠尿中 mindin 的表達水平顯著高於病變早期。此外，糖尿病患者尿中 mindin 的水平高於健康個體，並且隨著 DN 進展逐漸升高。

藥物治療

Zanchi 等人認為對於腎功能受損的患者經常監測腎功能並根據 GFR 和葯代動力學數據調整降糖藥物的治療方案至關重要。由於在腎衰竭的患者中缺乏口服降糖葯（OAD）大規模的臨床試驗，當隨訪時間更長的大型隨機試驗的結果公布後，需要經常更新這些推薦意見。

1. 腸促胰島素相關藥物：DPP-4 抑製劑

大多數 OADs 都禁用於晚期腎臟病。DPP-4 抑製劑的使用為糖尿病腎臟疾病的治療打開了一扇新窗戶。由於低血糖和體重增加的風險小，安全性相對高，DPP-4 抑製劑現在已成為日本最暢銷的藥品之一。

此外，最近的一項薈萃分析報道該葯可能在亞洲人群中較其他人種顯示出更好的降糖有效性。不同種族人群身體質量指數（BMI）的差異可能介導了 DPP-4 抑製劑降低 HbA1c 的療效。

Iwasaki 等人在 72 例未治療的日本 2 型糖尿病患者中證實，通過 DPP-4 抑製劑降低 HbA1c 顯示出與食物中魚類的攝入和血清 EPA 和 DHA 水平顯著相關，提示這一藥物 的有效性可能與飲食習慣有關（日式食物 vs 西式食物）。

大量使用糖尿病模型的動物實驗證實 DPP-4 抑製劑能保護血管的內皮，並通過減輕氧化應激和炎症來降低白蛋白尿。在人體，DPP-4 抑製劑部分降低白蛋白尿的效應獨立於血糖控制的改善。雖然正在進行 MARLINA 研究（Efficacy, Safety, and Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with Linagliptin），但關於 DPP-4 抑製劑在腎臟病患者中有效性的信息並不多。

2.RAAS 抑製劑：ACEI，ARB 和直接腎素抑製劑

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）具有血流動力學效應導致腎小球毛細血管內壓力增加，還具有非血流動力學效應，如細胞增生和細胞外基質積聚。這些效應通過 AngⅡ與其血管緊張素Ⅱ1 型受體（AT1）的相互作用來發揮。已證實 ACEI 和 ARB 可以改善 DN 患者腎小球的血流動力學和結構。

2002 年 Katayama 等人進行的一項雙盲隨機臨床試驗證實兩種 ACEI（咪達普利和卡托普利）都能預防微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的 1 型糖尿病患者 UAE 的增加，並且 BP 靶目標值可能小於 130/80 mmHg。

2011 年 Imai 和 Chan 及其同事研究了奧美沙坦（一種 ARB）對 577 例日本和中國的 2 型糖尿病伴大量蛋白尿的患者血肌酐翻倍，ESRD 和死亡的主要結局的影響。結果發現奧美沙坦耐受性良好，但與 ACEI 聯用不能改善結局。

在 DN 患者中。聯合使用 ACEI（賴諾普利）和 ARB（氯沙坦）降低了蛋白尿，但是其安全性和對腎臟病進展的影響還不清楚。對死亡率或心血管事件沒有益處。聯合治療增加了高鉀血症和急性腎損傷的風險。因此認為在美國的 2 型 DN 患者中，ACEI 和 ARB 的聯合治療與不良事件的風險增加有關。

在 2 型糖尿病和腎臟病患者中，聯合使用阿利吉侖（直接腎素抑製劑，DRI）和氯沙坦具有獨立與降壓效應的腎臟保護作用。每日 300 mg 阿利吉侖治療，與安慰劑相比，降低平均 AUE 20%。

3. 其它治療

Na 等人報道了貝前列素鈉（BPS）對 2 型 DN 患者動脈僵硬度的治療效果。BPS 是一種具有血管舒張作用的前列環素類似物，還具有抗血小板效應。這是第一項在 DN 患者中研究 BPS 對心血管生物標誌物、白蛋白尿，腎功能和血脂變化影響的試驗。

Wang 等人正在進行一項關於中草藥提取物腎炎康復片的隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，來評估其對 DN 治療的有效性。其結果將有助於為臨床醫生提供基於證據的推薦意見。

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