燃燒吧！脂肪~（看CD8 T細胞如何消滅腫瘤）

眾所周知，通過游泳、競走等運動方式可減少脂肪、增加肌肉、使身體變得輕盈敏捷從而保持健康。從分子生物學角度，「燃燒脂肪」（促進脂肪酸的破裂）還具有延長癌症患者T細胞存活時間，調節腫瘤微環境的免疫學功能。Nature Review Cancer 的一篇綜述佐證了這一觀點。

肥胖已經成為全球性流行病，2014年大約13%成年人肥胖，超重者高達40%。肥胖患者表現出低度脂類代謝異常。這不僅與心血管疾病發生密切相關，而且與腫瘤發生、發展、侵襲和轉移等密切相關。腫瘤脂類異常代謝是改變腫瘤代謝（也稱腫瘤代謝重編程）的重要組成部分。

醫學家們將從腫瘤組織中分離到的淋巴細胞稱為「腫瘤浸潤性T淋巴細胞」（TILs）。據文獻報道，這種細胞在體外經白細胞介素2（IL-2）刺激後可大量增殖，刺激後增殖的TIL細胞又稱之為「腫瘤來源的激活細胞」，具有超強的特異性抗腫瘤功能。

免疫治療的陽性反應通常依賴於腫瘤細胞與腫瘤微環境（TME）內免疫調節的相互作用。在這些相互作用下，腫瘤微環境在抑制或增強免疫應答中發揮著重要的作用。然而，腫瘤浸潤性T淋巴細胞（TILs）是如何適應腫瘤微環境（TME）導致其耗盡（例如低血糖和缺氧）以維持其抗腫瘤功能代謝挑戰尚不清楚。

但在最近的研究中，科學家發現：CD8 TIL（細胞毒性T細胞和CD8表面蛋白）能夠增強PPARα信號轉導，後者是一種過氧化物增殖激活受體，參與脂質調節、脂肪生成和血糖控制，是脂肪酸分解代謝的關鍵轉錄因子。

CD8 T細胞增強PPARα信號

在實驗過程中，研究者給予正常和BRAF基因V600E突變（B16-BrafV600E）荷瘤小鼠兩種基於腺病毒的疫苗混合物，以刺激黑素瘤相關特異性抗原（MAA）和人乳頭瘤病毒E7（E7）特異性CD8 T細胞的應答。

儘管疫苗接種延遲了腫瘤進展，但在第30天，特異性靶向CD8 TILs細胞的黑色素瘤相關抗原（MAA-specific CD8 TILs）和人乳頭瘤病毒（E7-specific CD8 TILs）數量依次下降了約90%和805，PD-1和LAG3的表達顯著增強，HIF1α增加。當研究人員敲低CD8 T細胞後，HIF1α增加，LAG3表達，但不增加PD-1，並損害T細胞的效應。

他們還發現，具有HIF1α敲低的CD8 TIL分別增加了糖酵解相關基因表達，降低了三羧酸循環相關基因的表達，並增加了PPARα信號的表達。這說明，CD8 TIL細胞促使脂肪酸分解代謝以保持效應子功能，通過增強PPARα信號轉導改善腫瘤生長控制。

而後，研究人員通過使用液相色譜—質譜法聯用、同位素標記代謝物強度表徵體內CD8 TIL代謝。在給予[13C]葡萄糖或[13C]棕櫚酸酯接種疫苗的荷瘤小鼠中，糖酵解代謝物的強度在第30天下降，而脂肪酸分解代謝物增加。

在攜帶BRAF基因V600E突變的黑素瘤患者體內，遊離脂肪酸的水平一直升高；而從切除的黑色素瘤轉移中分離出的CD8 TIL與循環T細胞相比，展示出更強的脂肪酸吸收negligence和較高的PPARα表達力，PD-1的表達隨CD8 TILs的增加而增加。

研究者利用利用FDA批准的用來降低膽固醇水平貝特類（fibrates）藥物進行研究發現，這類藥物能夠促進脂肪酸的破裂，同時他們還觀察到促進代謝開關的開啟或與腫瘤中T細胞功能的改善直接相關。更重要的是，在CD8 T細胞轉移期間與免疫檢查點抑製劑阻斷療法相協同，延緩了小鼠腫瘤進展，並完全阻止50％的小鼠的腫瘤生長。

首席研究人員Hildegund Ertl教授總結說：「我們將測試CD8 T細胞對脂肪酸的分解代謝是否延長了T細胞存活，並進一步改善黑色素瘤療法。採用藥物介入促進TILs應對脂肪酸代謝機制或有助於開發基於T細胞的不同類型癌症的免疫療法。」

End

參考資料：1)CD8 T cells — burn fat, get fit

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