Science重大突破：刪除一段DNA，逆轉小鼠「性別」！

07-06

圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aas9408）

在6月14日發表的題為「Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9」的研究中，由英國Francis Crick研究所的Robin Lovell-Badge教授帶領的科學家小組證實，如果雄性小鼠缺少一小部分DNA，它們就會長出卵巢而不是睾丸。

先前的研究表明，除非早期性器官在發育的關鍵階段擁有足夠被稱為SOX9的蛋白，否則哺乳動物將會形成卵巢，進而發育成雌性。SOX9會導致卵巢變成睾丸，並引導胚胎的其他部分變成雄性。

SOX9的產量最初由位於Y染色體上的Sry基因編碼的SRY蛋白控制。這就是為什麼擁有X染色體和Y染色體的男性通常會發育出睾丸，而含有2條X染色體的女性則不會發育出這一男性特徵器官。

關鍵開關：Enh13

在這項新研究中，科學家們證實，位於離Sox9基因超過50萬個鹼基處的被稱為enhancer 13（Enh13，增強子13）的一小段DNA能夠在適當的時機促進SOX9蛋白的產生，以觸發睾丸的發育。當研究人員從雄性小鼠中刪除Enh13後，Sox9的活躍度隨之降低，小鼠長出了卵巢和雌性生殖器。

Image: Sex-reversed male XY mouse (left) and female XX mouse (right). Credit: Greta Keenan, Francis Crick Institute.

據Science報道介紹，在整個基因組中約有100萬個增強子控制著近2.1萬個基因。這些短的DNA片段位於基因之外，但可作為啟動或關閉基因的蛋白質的「著陸點」。Sox9基因的增強子分布在200萬個鹼基上。為了找到Sox9的增強子，他們首先篩選出了16個好的「候選者」，然後經過其他測試，最終找到了長度為557個鹼基的Enh13。

Enh13位於小鼠基因組中的一部分，該部分可直接映射到人類基因組的一個區域。在該區域丟失更大DNA片段的、擁有XY染色體的人會發育出女性性器官。這項新研究解釋了為什麼會發生這種情況。

論文第一作者Nitzan Gonen博士說：「通常情況下，是許多增強子區域聯合發揮作用，以促進基因表達。在這項研究中，我們鑒定出了4個增強子，但令人驚訝的是，僅其中1個增強子就能控制像性別這樣重要的事情。」

答案「藏在」非編碼區

事實上，導致小鼠性別逆轉的實驗並不新鮮。早在1991年，包括Robin Lovell-Badge教授在內的一個科學家小組就揭開了「變性鼠」Randy的面紗。在研究人員將Sry基因引入到發育中的胚胎後，攜帶XX染色體的Randy發育成了雄性。