DPP-4抑製劑——糖尿病足潰瘍癒合的「希望之星」

最新研究顯示：常規治療劑量DPP-4抑製劑可明顯促進糖尿病創口修復，縮短癒合時間，且這種作用是獨立於其降糖作用以外的額外獲益。

作者| 陸軍軍醫大學第二附屬醫院 鄭宏庭 隆敏 蔡雷琴

來源 | 醫學界內分泌頻道

陸軍軍醫大學（第三軍醫大學）附屬新橋醫院內分泌科鄭宏庭團隊最新發表在《Diabetes》研究成果顯示，常規治療劑量DPP-4抑製劑可明顯促進糖尿病創口修復，縮短癒合時間，且這種作用是獨立於其降糖作用以外的額外獲益。本文第一作者為陸軍軍醫大學第二附屬醫院（新橋醫院）隆敏副教授、碩士研究生蔡雷琴，原文鏈接：http：//diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/12/13db17-0934。

這樣令人有些「意外」的驚喜，也引起了我們的好奇，DPP-4抑製劑是通過怎樣的機制來促進糖尿病創口的修復呢？

糖尿病是一種代謝性疾病，主要表現為慢性高血糖、血脂及蛋白質代謝紊亂，其併發症嚴重影響糖尿病患者的生活質量。在所有併發症中，糖尿病潰瘍中的足潰瘍在糖尿病患者住院診治原因中佔據首位，大約20-40%醫療資源用在糖尿病足潰瘍的治療上^[1-2]。

儘管如此，相關研究顯示，糖尿病足潰瘍的發病率正以每年5.8%的速度增加，在這些患者中大約15%的患者承受著截肢的痛苦，不僅生存質量下降，其壽命也大大縮短^[3]。

2糖尿病足潰瘍癒合，上皮間質間轉化（EMT）之謎

既得知糖尿病潰瘍之兇險，我們更應該積極去面對，臨床上，糖尿病潰瘍治療，是一個綜合管理的過程，包括血糖的控制、傷口的處理、抗感染等，這裡需要指出的是在傷口癒合過程中，上皮間質轉化（EMT）的重要性。

EMT其實是細胞喪失了上皮細胞的粘附功能，卻具備間充質特點的過程，在傷口癒合中發揮重要作用，其可加速傷口癒合，相關研究顯示EMT異常和肥厚性疤痕相關^[4]。

鄭宏庭教授及其團隊的研究應用DPP-4抑製劑從細胞學實驗、動物實驗及臨床隨機對照實驗三個方面進行研究，細胞學實驗結果顯示，DPP-4抑製劑不僅可以直接誘導角質細胞發生EMT（Epithelial mesenchymal transition），還可以通過增強成纖維細胞表達SDF-1α間接誘導角質細胞發生EMT，從而促進其遷移，改善創口癒合；在細胞學研究基礎上進行的動物實驗進一步揭示DPP-4抑製劑可誘導創緣皮膚髮生EMT，促進糖尿病小鼠創口癒合，並且不影響其體重和血糖；此外，DPP-4抑製劑還可以顯著減少ECM相關基因（COL1A1、COL3A1和FN1）表達和膠原沉積，改善糖尿病潰瘍疤痕形成。

在細胞和動物實驗基礎上，進行的臨床隨機對照試驗(NCT02742233)證實DPP-4抑製劑對糖尿病潰瘍的改善作用。數據分析表明DPP-4抑製劑沙格列汀顯著促進糖尿病潰瘍癒合，雖然兩組受試人群在納入研究時以及觀察期間血糖監測相關指標，包括FPG、HbA1C及2h PPG，均無差異，這和隨訪時間為1周有關。但是，在隨訪僅1周後，該研究結果顯示DPP-4抑製劑沙格列汀通過直接和間接誘導上皮細胞發生EMT，減少瘢痕形成，從而改善糖尿病潰瘍癒合，注意哦，這種作用血糖控制的意外驚喜哦。

糖尿病患者往往伴有多種併發症，降糖藥物既可以對併發症產生積極作用，例如相關研究顯示利拉魯肽可有心血管獲益^[5]，達格列凈可降低血壓^[6]，二甲雙胍可減輕孕期體重但不減少嬰兒出生時體重^[7]；但是，降糖藥物也可對併發症產生負面影響^[8]，這就要求我們在為患者選擇降糖藥物時，除了考慮降糖效果之外，更加了解藥物的額外效應。這項研究結果為我們揭示了DPP-4抑製劑沙格列汀在降糖作用外的額外獲益，為我們對糖尿病患者進行個體化治療提供了可靠依據。

臨床上，糖尿病潰瘍以足部潰瘍最為多見，也就是老百姓常說的「糖尿病足」，常常和截肢聯繫在一起，其特點是病程長，高致殘率高致死率，讓人「談之色變」。

作為一類經典的口服降糖藥物，DPP-4抑製劑被廣泛應用於糖尿病治療，其除了眾所周知的降糖作用外，還有腎臟獲益以及細胞信號通路抗氧化應激的作用^[9-11]。更讓人驚喜的是這項研究揭示了DPP-4抑製劑沙格列汀可通過誘導皮膚角質細胞EMT,促進潰瘍癒合，減少疤痕形成，這是不是提示我們在糖尿病足潰瘍患者中可以優先選擇DPP-4抑製劑了呢？

當然，DPP-4抑製劑在糖尿病足潰瘍癒合中的作用還需要多中心臨床試驗的結果帶給我們驚喜，讓我們盡情期待吧！

參考文獻：

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