傑出科學獎得主Cell發現新型抗糖尿病化合物
科學家們發現了一種可以用於研究，甚至治療II型糖尿病的新工具。II型糖尿病已經成為了全球健康日益嚴峻的一個威脅，每10人中就有一人已經或預計會在他們的一生中罹患這一疾病。對於任何個體來說，罹患這種糖尿病形式的風險受到從父母處繼承的遺傳變化模式，及鍛煉強度和飲食選擇等環境因素的影響。
近期來自Scripps研究院，Dana-Farber癌症研究所的研究人員發現了一類能減少肝臟葡萄糖產量的新型化合物，其中一種可以被用來研發優化糖尿病藥物，能通過減少血液中的葡萄糖水平，增加胰島素敏感性和改善葡萄糖平衡，顯著改善糖尿病動物模型的健康。
這一研究成果公布在3月23日的Cell雜誌上，由哈佛醫學院的Pere Puigsever等人領導完成，Puigsever現任Dana-Farber癌症中心癌症生物學教授和哈佛醫學院細胞生物學教授，他曾因為「鑒別營養物質調節代謝過程的分子組成及機制」方面所作的突出貢獻，而榮獲了ADA傑出科學成就獎。
在這項最新研究中，研究人員鑒定出來的化合物，也就是SR-18292，能修飾PGC-1α蛋白。PGC-1α蛋白在能量平衡中發揮著關鍵作用，有助於控制參與能量代謝的基因。當細胞過度表達PGC-1時，例如，空腹或飢餓期間，肝臟中的葡萄糖水平增加。而當研究人員通過乙醯化修飾改變PGC-1α的功能時，葡萄糖的產量就會下降。
文章作者之一，Patrick Griffin表示，「這種蛋白質通常被認為是不可成藥性的。但是我們研究組通過乙醯化過程解決了這個問題，這意味著我們可以間接影響這種蛋白的行為。SR-18292能增加PGC-1的乙醯化修飾，這從而關閉肝細胞中的葡萄糖生成。」
這種新方法能抑制這種過量葡萄糖生成，因此令PGC-1α可以作為抗糖尿病治療的一種手段。
「在篩選過程中我們發現了幾個潛在的候選物，之後我們設計了相關的衍生物，」Griffin說，「我們選擇了這種化合物是基於其誘導乙醯化的能力，以及SR-18292具有良好藥物性質，因此我們將其用於II型糖尿病的動物模型。」
雖然目前還不清楚到底是什麼蛋白或酶直接靶向SR-18292，但是這種新化合物與之前發現的幾種化合物，可以作為研究葡萄糖代謝調節的化學工具。研究人員認為，這些相同的小分未來有一天可以作為治療糖尿病的單一藥物，或與目前的抗糖尿病藥物聯合使用。
Puigserver教授致力於細胞對營養物質的感應、表達、響應的分子機制。他的實驗室為人們提供了認識代謝性疾病的最新基礎信息。他從細胞因子和酶學的角度，深入介紹了多種激素、生物酶和細胞因子，在空腹和餐後不同狀態下對糖代謝的影響，及其相互之間的聯繫，如乙醯轉移酶(GCN5)、去乙醯酶家族之Sirt1和Sirt6、胰高糖素、過氧化物酶增殖物受體γ共激活因子1α (PGC-1α)等。胰島素和胰高糖素可以通過這些細胞因子和活性酶，影響肝糖輸出，調控機體血糖水平。目前研究發現，一些新型的小分子藥物也可以激活/抑制這些細胞因子和酶，從而達到調控血糖的目的。
來源：生物通
原文標題：
Small Molecule Screen Identifies Selective PGC-1α Gluconeogenic Inhibitors that Ameliorate Type 2 Diabetes
乙醯 葡萄糖
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