尋找胰腺癌細胞的「阿喀琉斯之踵」--胰腺癌，我們離希望還有多遠(2)

?作者簡介：

王慧博士：20世紀和21世紀交替時期山西大學附中美女學霸，清華大學生物系本科，美國杜克大學藥理系博士，目前在某跨國葯企從事博士後研究，是菠蘿本科，博士雙料直系師妹。

經過這幾十年的癌症基礎研究和臨床實踐，市場上有沒有針對胰腺癌的特效藥物呢？回答是基本沒有。目前標準治療手段依然是傳統的手術+化療藥物+放療。如果發現得早，沒有出現轉移，手術配合放療、化療的治療效果可能會好一丁點兒。而對已經轉移的胰腺癌，現在基本沒有什麼辦法。雖然聯合使用厄洛替尼(erlotinib；EGFR基因突變陽性的非小細胞肺癌的靶向藥物)與傳統化療能起到一些效果，但很微弱，也只能算是沒有辦法的選擇了。所以，胰腺癌高居不下的致死率並不僅僅是因為早期診斷的難度，更多的原因在胰腺癌特殊的基因突變導致了具有強大抗性的腫瘤細胞。

導致惡性胰腺癌的主要腫瘤基因突變發生在一個叫做KRas的基因上。如果你讀過菠蘿的腫瘤系列科普，你應該會對基因突變有所了解。雖然不同的癌症病人的KRas基因突變可能不一樣，但這些突變都會讓KRas基因的功能更強大。很不幸的是，突變後功能更強大的Kras是最可怕的促癌基因之一，從而導致有Kras基因突變的癌細胞成為癌細胞中的戰鬥機：除了生長很快，可以短時間內擴散和轉移外，大部分時候對傳統的放療化療很不敏感。所以大多數Kras突變後的腫瘤目前都是不治之症。據統計，所有的胰腺癌里>95%有KRas的突變。雖然很多其他的腫瘤（比如腦癌，肺癌，結腸癌）裡面也會有相當部分病人有KRas的突變，但是沒有任何一種腫瘤會有像胰腺癌一樣如此高的KRas突變頻率。

要真正地利用化學療法有效治療胰腺癌，KRas是一個避不開的話題。儘管它是最早被發現的促癌基因之一，也是最普遍的腫瘤突變基因之一，但是目前沒有任何有效的辦法攻擊有KRas突變的腫瘤。在所有類型的腫瘤裡面，KRas突變陽性的病例能佔到30%以上。關於KRas如何促進腫瘤的發生，生長和轉移並不在本文討論之列。無數科學家和製藥公司嘗試著去尋找和設計小分子藥物直接抑制突變KRas的功能，但是目前為止，他們無一例外都失敗了。學術界和製藥界最終形成了一個無可奈何的共識：KRas是個 「Undruggable」的蛋白。意思就是說，基本上沒有希望找到直接攻擊KRas的藥物——「無葯可醫」。這話最早的出處我無從考據，但是我能夠理解說這話人的沮喪。由於KRas突變在腫瘤中如此普遍，找到一個能有效殺滅KRas腫瘤細胞的方法，可能意味著每年數以百萬計的腫瘤患者的壽命和生活質量得到顯著的延長和改善。所以仍然有很多研究人員沒有放棄希望，他們繼續孜孜不倦的尋找進攻KRas的辦法。下面就是我認為最激動人心的一些進展。

雖然KRas本身看似無比強大，無懈可擊，但是如同大力神阿喀琉斯會有腳踝上面的致命缺陷，KRas看起來也有。KRas驅動的腫瘤細胞由於細胞的增生速度特別快，細胞內的代謝活動也異常旺盛。野蠻生長的副產品是毒性物質在細胞內積累大量的，而這個毒性物質，就是傳說中需要被「抗氧化物質」中和掉的毒素氧自由基。這些過量的自由基會對細胞造成傷害，它的作用原理和雙氧水殺菌差不多，都是通過破壞細胞內的蛋白質，脂類和DNA從而造成細胞毒性。但是KRas突變的癌細胞鼓搗出了一套強大的抗氧化的機制清理這些氧自由基，使得Kras突變的腫瘤細胞能夠在大量自由基積累的存在下仍然生存。打個簡單的比方，就像武俠小說裡面的邪派高手練的速成功夫，雖然進步神速，但總是有這樣那樣小說家杜撰的走火入魔的危險，日積月累就會傷了這條經那支脈的。但是如果幸運的話能像令狐沖一樣同時修鍊少林的易筋經，這些副作用就不足為慮了。KRas腫瘤細胞就像是化功大法加易筋經，進步快不說還安全，所以就可以笑傲癌群。

理論上，如果我們能夠阻止KRas的抗氧化功能，應該能夠阻止KRas腫瘤細胞對自身的修復，從而達到殺死腫瘤細胞的效果。這就相當於把令狐沖變成了任我行，光練化功大法沒有易筋經最後功力反噬，Duang～把自己搞死了。有意思的是，正常細胞內的氧自由基比較低，並不需要高級的抗氧化作用，所以抑制Kras細胞抗氧化機制應該不會對正常細胞造成大的損害。大概就像普通人或者玄門正宗，雖然不練功或者進步慢點，但是也不會有走火入魔的危險，不用滿世界找易筋經也能活。最近，瑞典和奧地利的兩個研究組取得了很漂亮的成果：他們發現的小分子抑製劑能夠阻止KRas細胞的抗氧化機制，從而選擇性的殺滅KRas腫瘤細胞，而且對普通體細胞毒性很小。他們發現的兩類小分子藥物從藥理學的各個角度看潛力都不錯，應該會比較快進入臨床試驗(2,3)。

另外一個來自加州大學舊金山分校的研究組則更加勇敢，他們通過不懈的努力，找到了一條有可能直接攻擊突變KRas的途徑。他們設計了一類小分子化合物，它們能夠特異性的攻擊KRas眾多突變其中的一種（KRasG12C，簡單說就是改變了KRas蛋白質上的一個氨基酸從而大大提高了它的戰鬥力）。這是科學家們第一次能夠直接用小分子阻止突變後的KRas蛋白的功能，說明KRas並非無懈可擊。在此基礎上，他們成立了一個製藥公司Araxes Pharmacerticals，致力於將這組小分子藥物推向市場。這組小分子化合物同樣也是十分值得期待的(4)。

以上列舉了治療KRas突變腫瘤眾多努力中看起來比較有希望的兩例，但離此藥物真正通過審批進入市場福澤廣大患者還有很長時間。目前，真正離患者更近的應該算是腫瘤的免疫療法了。

免疫療法近幾年在腫瘤治療領域取得了巨大的成功。對於免疫療法的原理有興趣的同學，請重溫菠蘿在癌症系列中寫的「免疫療法，抗癌藥物的第三次革命」。百時美施貴寶以及默克等公司開發的CTLA4,PD-1抗體在治療惡性黑色素瘤上效果及其顯著，CAR-T療法也開始嶄露頭角。在此大背景下，各大中小製藥公司紛紛布局免疫治療。臨床上湧現了一大批針對轉移，複發，或者對傳統放化療不敏感的腫瘤患者開發的免疫治療藥物。胰腺癌自然是一個重要的戰場。我對正在進行胰腺癌臨床實驗的免疫療法在下面做了一個總結列表。表中大部分臨床實驗針對的是無法手術治療或術後、放化療後複發的患者，其中任何一個藥物的成功都將是胰腺癌患者的福音。鑒於免疫療法在其他一些惡性腫瘤上取得的巨大成功，我們有理由對免疫療法攻克胰腺癌寄予厚望。希望在將來的兩三年內會聽到相關臨床實驗的好消息。大家有興趣的話可以經常關注報道其臨床實驗結果的新聞。

在科學家們的努力下，我們相信在不久的將來，也許是接下來的十年，也許是二十年，一定會有更先進的療法和藥物出現，幫助我們遏制胰腺癌這個可怕的健康殺手。

胰腺癌免疫療法臨床試驗小結

引用文獻：

1.A fight for life that united a field. Nature 478, 163-164 doi:10.1038/478163a

2.MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool,Nature 508, 215–221doi:10.1038/nature13181

3. Stereospecifictargeting of MTH1 by (S)-crizotinibas an anticancer strategy, Nature 508, 222–227 doi:10.1038/nature13194

4.K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effectorinteractions. Nature 503(7477):548-51 doi: 10.1038/nature12796.

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