【病例】BMJ：高泌乳素血症診斷流程

作者：desperado-c 來源：丁香園 日期：2014-06-03患者，女性，29歲，在律師事務所工作，因「繼發性閉經」就診，實驗室檢查示血清泌乳素濃度為2940mIU/L（參考值範圍上限＜600mIU/L），促甲狀腺激素（TSH）濃度為5.2mIU/L（參考值範圍：0.27–4.2mIU/L）。既往有抑鬱病史，曾因焦慮症和抗甲狀腺功能亢進症接受過治療。患者否認痤瘡或多毛病史，既往月經規律，直到8月前出現閉經。患者體重指數（BMI）為18kg/m2，一年前為19.8kg/m2。患者下一步該檢查什麼？更加詳細的詢問病史可能會為診療帶來幫助，尤其是要詢問患者下列問題：高泌乳素血症可能的癥狀，例如有無乳頭分泌物和溢乳（抑或男性患者有無性慾下降和新發勃起功能障礙）。高泌乳素血症可能的病因，例如妊娠和哺乳。藥物，像多種常用的可引起血清泌乳素濃度增加的藥物。應激事件和過度運動。腎功能不全病史。詳細詢問病史發現，該患者在三月前因抑鬱癥狀複發重新開始服用西酞普蘭治療，對其工作產生很大影響。患者之前的甲狀腺毒症治療方案也使她出現甲狀腺功能減退癥狀，而且患者自訴經常忘記服用醫師處方的左旋甲狀腺素片。患者否認服用其他藥物或非處方葯。由於社會和職業焦慮、針頭恐懼症、以及工作日程繁忙，患者經常忘記複診預約。對該例患者的體格檢查應包括視野的仔細評估。多毛症是多囊卵巢綜合症的一種特徵性臨床表現，但是，在臨床實踐中，由於大多數女性會使用物理方法去除他們認為過多的毛髮，因此，推薦讓患者彙報有無多毛症，而不是通過觀察。假如一例女性患者否認多毛症，不需要對其進行的確認，而且檢查女性是否男性化也是不合適的。同樣的，檢查一例女性有無溢乳也是不合適的。下面列舉了高泌乳素血症患者應考慮的一些診斷：泌乳素微腺瘤；有無使用抗精神病藥物（特別是利培酮）；抗抑鬱葯，例如三環類抗抑鬱葯和選擇性血清素再攝取抑製劑；有無使用治療噁心、嘔吐的藥物，例如胃復安和多潘立酮；泌乳素大腺瘤；非功能性垂體瘤（壓迫垂體柄）；甲狀腺功能減退症（少見，患者血清泌乳素濃度常仍位於參考值範圍以內，極少數超過1200mIU/L）;多囊卵巢綜合症（10-20%，極少數超過1200mIU/L）；其他：先天性高泌乳素血症、焦慮和應激相關性高泌乳素血症、腎功能受損、指端肥大症。重複測量泌乳素濃度的必要性巨泌乳素是由IgG和泌乳素組成的一種非生物活性複合物。患者血清出現巨泌乳素提示存在嚴重的高泌乳素血症，而且，也可能導致誤診誤治，例如，誤診為不育症。當碰到泌乳素濃度升高，大多數實驗室會常規排除巨泌乳素血症，但是，當實驗室沒有對此進行常規鑒別時，就需要臨床醫師申請要求排除巨泌乳素血症。單獨評估泌乳素濃度往往不足以排除高泌乳素血症。針頭恐懼症或創傷性靜脈切開放血術均可使基礎泌乳素濃度升高兩倍，有時甚至可升高四倍，因此，在不同環境下重複測量泌乳素濃度可提高診斷可靠性。治療噁心嘔吐的藥物，例如多潘立酮和胃復安，可使患者循環泌乳素濃度在短期內快速升至3000mIU/L左右，而且，在接受抗精神病藥物（例如利培酮和選擇性血清素再攝取抑製劑）治療的患者中也可發現相似的現象。然而，僅有15%服用抗精神病藥物患者泌乳素濃度超過參考值範圍上限兩倍以上，而且，往往缺少高泌乳素血症的癥狀，例如月經稀少或閉經。腎功能不全偶爾會引起輕度高泌乳素血症，患者泌乳素濃度常低於2000mIU/L。腎功能受損到什麼水平才可引起泌乳素濃度升高仍不明確，一項超過450例慢性腎臟疾病患者參與的研究顯示，估算腎小球濾過率（eGFRs）中位數為78ml/min和26ml/min的患者，其泌乳素濃度中位數分別為420IU/L和935IU/L。妊娠後期，孕婦的泌乳素會出現生理性升高，最高甚至可高達10000IU/L，而且在產後哺乳期間仍持續升高。除此之外，其他情況下出現循環泌乳素濃度超過6000–8000IU/l往往提示合併泌乳素大腺瘤。不過，泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤患者泌乳素濃度常分別在8000IU/L以上和2000IU/L一下。泌乳素大腺瘤是指直徑≥10mm或超出垂體窩的泌乳素瘤。相比之下，泌乳素微腺瘤是指直徑＜10mm和沒有超出垂體窩以外的泌乳素瘤。然而，臨床工作中，不要將「泌乳素大腺瘤」這一定義與巨泌乳素血症現象相混淆。巨泌乳素血症是在患者循環中存在巨泌乳素。泌乳素微腺瘤通常保持穩定，僅有極少數長成泌乳素大腺瘤。而泌乳素大腺瘤往往對多巴胺激動劑治療特別敏感。甲狀腺功能對泌乳素的影響儘管有報道稱多達三分之一的甲狀腺功能減退患者伴有「輕度高泌乳素血症」，然而，這是基於循環泌乳素濃度開始使用一個新的參考值範圍，這些參考值範圍經異常甲狀腺功能校正後降到一個較低的水平。在甲狀腺功能減退患者中，臨床相關的導致泌乳素水平假性升高情況相對比較少見，僅在病程較長的嚴重甲狀腺功能減低症患者出現。甲狀腺功能減退往往導致月經過多，而不是月經稀少或閉經。當前病例中，考慮到測量結果的一致性問題，推薦重複進行甲狀腺功能檢測。假如患者的促甲狀腺激素（TSH）濃度低於或位於參考值範圍以內，應考慮為繼發性甲狀腺功能減退症（即垂體疾病），而且同時測量遊離T4（FT4）水平會發現其發現FT3位於或低於參考值範圍下限，需要進一步檢查是否為泌乳素瘤或內分泌無功能性垂體瘤壓迫垂體柄。性激素檢查的意義假如患者尚未進行妊娠試驗，促性腺激素和睾酮等檢查時，需要檢測血清β-HCG濃度排除是否妊娠，如果考慮可能為多囊卵巢綜合症時，需檢測血清睾酮或遊離睾酮、卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）等指標。在當前病例中，患者在開始出現繼發性閉經之前月經規律，且缺少多毛症或其他高雄激素血症癥狀，不支持多囊卵巢綜合症診斷。多囊卵巢綜合症患者的泌乳素濃度通常為中度升高，而且多囊卵巢綜合症患者的泌乳素濃度參考值範圍與甲狀腺功能減退患者相似。當懷疑月經稀少或閉經的病因為多囊卵巢綜合症時，首先應測量泌乳素濃度，排除泌乳素瘤。在男性，高泌乳素血症抑制FSH和LH分泌是導致繼發性性腺功能減退的常見病因，隨著睾酮濃度降低，導致體力下降、性慾減退和勃起功能障礙。性慾減退常常會掩蓋勃起功能障礙，因此對於男性患者，需要特別詢問這些癥狀。患者何時轉診？高泌乳素血症的常見範圍為600–3000mIU/L。極少數患者需要停用抗精神病藥物或抗抑鬱葯，但是，可考慮治療應激或針頭恐懼症，停用其他抗多巴胺能藥物，如果單用心理支持治療不能緩解癥狀，應複測患者泌乳素濃度。如果患者無繼發性高泌乳素血症的病因，而且泌乳素濃度持續高於3000mIU/L,應推薦患者找內分泌醫師就診，並行進一步的檢查，例如垂體窩磁共振（MRI）。結局對患者焦慮心理產生因素進行了探討，患者閉經的病因可通過體重下降和運動來解釋。當患者服用醫師處方的左旋甲狀腺素後，其促甲狀腺激素濃度恢復到2.3mIU/L,位於參考值範圍內。患者降低運動強度後，月經恢復正常。在這例患者中，高泌乳素血症可能是由采血時應激，以及抗多巴胺能藥物選擇性血清素再攝取抑製劑的聯合影響所致。患者合併的輕度甲狀腺功能減退和下丘腦性閉經也可能對血清泌乳素有所影響。在這種情況下，不需要重複測量患者的泌乳素濃度。信源地址：http://www.bmj.com/content/348/bmj.g3207【附】垂體泌乳素瘤的臨床特徵與診療決策作者：鍾歷勇 來源：2011AASD論文彙編 日期：2013-08-04此文章來源於www.cmt.com.cn垂體腺瘤指的是垂體組織細胞發生的腫瘤，生前無任何臨床表現在常規屍檢發現垂體瘤的約佔10-20％，MRI隨機檢查垂體腺瘤可達10%或更多，目前已成為許多大型綜合性醫院內分泌科的第三位常見病。垂體泌乳素腺瘤(Prolactinoma，PRL瘤)在功能性垂體腺瘤中是最常見的疾病，約佔垂體腺瘤的50％，女性的發病率比男性高，臨床上泌乳素瘤除以高泌乳素血症為特徵外、還可以出現腺瘤體積增大對鞍區的佔位效應，但值得強調的是，在功能性垂體腺瘤中泌乳素瘤的治療仍以藥物治療為首選，現已取代手術與放療成為治療泌乳素瘤的主要手段，適合於約90%的泌乳素瘤患者，無論泌乳素微腺瘤或大腺瘤均可應用，可降低PRL水平、減少溢乳，縮小腫瘤，恢復月經和生育，在療效、安全性與改善內分泌功能方面，優於手術與放射治療，特別對巨/大腺瘤的治療療效尤為突出。強調泌乳素瘤的治療需要有內分泌科、神經外科、放射治療科以及生殖醫學科等專家團隊的規範診治，才能明顯提高療效，強調治療的個體化，不同個體的病情差異，合理應用綜合治療，重視治療後的長期隨訪管理和神經內分泌的康復治療。泌乳素瘤的臨床診斷思路與其他內分泌疾病一致，通過詳細詢問病史與臨床癥狀、仔細的體格檢查，包括神經系統、眼底、視力、視野檢查，相應的實驗室檢查、影像學檢查等，對於垂體泌乳素瘤的診斷提供重要依據，首先明確功能診斷、其次明確病變部位定位診斷、最後對病因進行鑒別診斷。在實驗室檢查中各種腺垂體激素（GH、PRL、TSH、ACTH、FSH/LH）及其動態功能試驗對診斷和鑒別診斷可提供一定的參考和療效的判斷，最終病因診斷取決於病理學檢查。臨床上應詳細鑒別與排除繼發的高PRL血症。非泌乳素瘤所致的繼發性高PRL血症的常見原因有生理性、藥理性、病理性和特發性四大類，如發現PRL水平<200ng/ml,需詳細採集病史，針對性地從多方面了解可能導致高PRL血症的生理性、藥理性和病理性等繼發原因。如仔細了解病人的月經史、分娩史、手術史，既往有無治療消化疾病、精神疾病等服藥史，采血時有無應激狀態(如運動、情緒激動)等。垂體泌乳素瘤的治療目標為抑制和糾正過多的PRL分泌以及消除或減輕瘤體對鞍區的佔位效應，防止腫瘤對鄰近結構的損毀；儘可能多地保留垂體功能；如出現垂體功能低下應及時和恰當的應用靶腺激素替代治療。應從腫瘤的解剖、病理生理和患者的全身情況來制定個體化的具體治療措施。主要治療方法有藥物治療、手術治療、放射治療三種方法。以多巴胺受體激動劑為主的藥物治療已成為國內外泌乳素瘤的首選治療，最常用的是溴隱亭，另有卡麥角林、喹高利特及培高利特已有國家用於臨床。我國僅有溴隱亭被批准用於臨床，主要複習溴隱亭的臨床應用。溴隱亭是一種半合成麥角生物鹼多巴胺受體激動劑，能夠有效地減少泌乳素的合成和分泌，並能縮小腫瘤體積，能降低培養的泌乳素腫瘤細胞的分化速率，延緩腫瘤細胞的生長。經過近30年的臨床應用，業已證明溴隱亭治療泌乳素瘤的療效與安全性，為有生育要求的泌乳素瘤患者首選治療藥物。應該強調的是多巴胺受體激動劑只是使泌乳素瘤可逆性縮小、抑制腫瘤細胞生長，長期治療後腫瘤可出現纖維化。如若驟然停止治療後泌乳素瘤會恢復生長、高PRL血症可再次出現，因此需要長期小劑量維持治療，應慎重對長期病情穩定的泌乳素瘤患者作臨床治癒的結論。治療具體療程應個體化，原則上是逐步減量，不可驟然停葯，每２-３月定期隨訪，以防泌乳素瘤複發，國外有學者主張在血清PRL水平恢復正常後２-3年再減量，減至維持劑量治療１-2年後，如血清PRL水平不再升高時(即初治期＋維持期約５年)可酌情考慮停葯。業已觀察到接受過溴隱亭治療的泌乳素瘤患者瘤體中有血管周圍纖維化表現，認為這種纖維化可能會造成手術切除腫瘤困難。但也有人發現前期溴隱亭治療對手術成功率並沒有影響，相反，溴隱亭卻是泌乳素大腺瘤經蝶顯微手術的一種有效前期輔助治療手段。對溴隱亭抵抗，治療效果不滿意或不能耐受的患者，以及嚴重視交叉壓迫的患者可以改用卡麥角林、喹高利特或培高利特具有高效、長效的D２受體特異性激動劑或者直接選擇手術治療。
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