常用乳腺癌診治指南中對單純乳腺原位癌診治推薦的比較

07-06

乳腺導管原位癌（ductcarcinomainsitu：DCIS）也稱導管內癌，是一種特殊類型的乳腺癌，由於癌細胞沒有突破導管基底膜，因此理論上說不會發生轉移。臨床上的數據也顯示，單純DCIS預後明顯優於浸潤性癌，其腫瘤學特性也與浸潤性癌有差別，因此處理和常規浸潤性癌有較大區別。由於DCIS臨床表現大多為沙礫或針尖樣鈣化，X線攝影是目前診斷單純DCIS的性價比最高的方法。以前我國由於缺乏普查體系和設備等多種原因的制約，很少發現單純的DCIS，大多是在浸潤性癌中伴隨發現DCIS。由於浸潤性癌伴DCIS患者決定療效的主要是浸潤性癌成分，因此醫患對DCIS的處理重視程度均不高。美國從上世紀七八十年代開始女性X線普查後，DCIS的診斷率大幅度提高。如今，隨著乳腺癌發病率逐年的上升，乳腺癌已經成為我國女性發病率最高的惡性腫瘤，我國對乳癌自下而上的重視程度、相關檢查設備條件、以及醫務人員診斷水平都有了大幅度的提高，從近幾年我院單純DCIS的診斷率有較大增加的狀況看，可以預測在全國範圍內未來該病的診斷率都會有明顯升高。所以全面了解單純DCIS的診治規範，對乳腺專科醫生來說是越來越重要。但是，由於國內外有關DCIS研究較少，目前沒有公認的標準的診治規範，現將各指南中有關單純DCIS的部分內容加以整理如下（由於DCIS常伴隨浸潤性癌，本文後面部分如果沒有專門強調，DCIS即指手術切除病灶病理診斷僅為導管原位癌的情況）。

一、2015中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範

我國抗癌協會於2015年《乳腺癌診治指南與規範》中可能鑒於乳腺小葉原位癌的風險性，將其也納入了乳腺原位（內）癌治療指南。由於我國乳腺癌研究仍較西方發達國家落後，篩查體系不健全，原位癌佔比仍較低，相關數據較少，因此該指南應該主要是在國外指南的基礎上結合我國醫療現狀和專家經驗進行了一定修改。相對來說，我國指南較為謹慎，但比較基礎，適合我國大部分乳腺專科醫生入門學習。

1、小葉原位癌(lobularcarcinomainsitu，LCIS)

該指南對乳腺小葉原位癌及導管內癌均進行了詳細定義並描述其病理特徵。指南指出：　　經典型LCIS中的小葉內終末導管或腺泡呈實性膨大，其中充滿均勻一致的腫瘤細胞；腫瘤細胞體積小而一致，黏附性差；細胞核呈圓形或卵圓形，染色質均勻，核仁不明顯；細胞質淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致細胞核偏位呈印戒細胞樣，細胞質也可透亮。LCIS包括多種亞型：多形性型、旺熾型、透明型、肌樣細胞型等。其中較為重要的是多形性亞型。多形性（pleomorphic）LCIS中的腫瘤細胞粘附性差，細胞核顯著增大，有明顯的多形性，可有顯著的核仁和核分裂象，有時可見粉刺樣壞死或鈣化，需與高級別導管原位癌鑒別。非典型性小葉增生(atypicallobularhyperplasia，ALH)和LCIS在形態學上具有相似之處，但累及終末導管小葉單位(terminalductallobularunit，TDLU)的程度不同：當TDLU單位中大於等於50%的腺泡被診斷性細胞所充滿並擴張時可診斷為LCIS，而小於50%時則診斷為ALH。

指南建議LCIS處理以病灶切除活檢為主，其「主要目的是最大限度地降低DCIS和浸潤性癌的共存風險」。儘管指南指出保持切緣陰性缺乏臨床數據，但「對於多形性LCIS可能有與DCIS相似的生物學行為，可以考慮病灶完整切除及切緣陰性。」對於沒有合併其他癌變的LCIS病灶切除後，指南認為可以考慮觀察治療，放射治療不推薦，甚至包括多形性LCIS。因為LCIS為發生乳腺癌高風險狀態，結合年齡（35歲以上）、家族史、有關BRCA基因突變、藥物史和生育史可以考慮他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦和阿那曲唑的預防性使用或預防性雙乳切除術，但後者需要經過倫理委員會批准。但是，最近的研究顯示LCIS與DCIS的生物學特性還是有較大的差別，在後面國外的指南中可以發現，LCIS由於發展為浸潤性癌機率較低，有指南建議可以不需要手術治療，只需觀察隨訪。

2、導管原位癌

DCIS又稱導管內癌，為非浸潤性癌，多數發生於TDLU，也可發生於大導管，是局限於乳腺導管上皮層內未突破基底膜的癌。在實際工作中，多採用以核分級為基礎，兼顧壞死、核分裂象以及組織結構的分級模式，將DCIS分為3級：低級別、中級別和高級別。高級別DCIS往往由較大的多形性細胞構成，核仁明顯、核分裂象常見，管腔內常出現伴有大量壞死碎屑的粉刺樣壞死，但腔內壞死不是診斷高級別導管原位癌的必要條件；低級別DCIS由小的單形性細胞組成，細胞核圓形，大小一致，染色質均勻，核仁不明顯，核分裂象少見，腫瘤細胞排列成僵直搭橋狀、微乳頭狀、篩狀或實體狀；中級別DCIS結構表現多樣,細胞異型性介於高級別和低級別DCIS之間。

在DCIS的診斷方面，該指南提出：依據中國女性乳腺特點，應完善乳腺X線、乳腺超聲檢查，必要時可行乳腺MRI檢查；擬行保乳手術的患者，術前必須行乳腺X線診斷。由於DCIS為導管內病變，並且容易伴腔內粉刺樣壞死鈣化，所以典型的DCIS容易在X線上發現，多數表現為不伴腫塊的簇狀微小鈣化灶，或為細小點樣、線狀、分支狀鈣化等，部分表現為微小鈣化伴腫塊影或不對稱性緻密影。據研究至少有90%的DCIS是在X線篩查中被發現，約10%患者有可觸及的腫塊，也有約6%患者X線表現為假陰性。DCIS的典型MRI表現為沿導管分布的導管樣或段樣成簇小環狀強化，也可表現為局灶性、區域性或瀰漫性強化。

在治療方面，1、指南首先指出「全乳切除術對98%的DCIS患者是一種治癒性處理方法」，列在DCIS手術治療的第一條，肯定了全乳切除在DCIS治療中的地位。雖無臨床研究評價全乳切除在DCIS中的療效，但NCCN專家委員會仍肯定了其可有效降低局部複發率的作用。這部份該指南和國外指南有較大差異，可能該指南考慮我國國情，為減少再次手術機率，傾向於全切手術；國外指南均認為只要條件滿足，仍然首先建議保乳手術，同時如果切緣只存在LCIS，也認為是切緣陰性。2、腫物局部擴大切除術是該指南推薦的第二種手術治療方式。這是基於NSABPB-17、EORTC10853-A、UK/ANZDCIS、SweDCIS等RCT臨床研究結果，在NCCN指南中為Ⅰ類推薦。指南中建議患者有保乳要求、腫物擴大切除後切緣陽性可再次擴大切除，如果不能達到切緣陰性則應行全乳切除。但是指南並沒有給出那一類DCIS可以保乳的建議，筆者認為這需要我們臨床醫生術前仔細檢查和評估病變特點、可能範圍（如：表現為腺體大片增厚的病變、性質可疑鈣化伴乳頭腫瘤性溢液者、涉及範圍較寬的鈣化等），與患者共同討論保乳的局部安全性問題，根據術中發現個體化處理，不應一味追求保乳率，因為研究證實DCIS的局部複發有一半為浸潤性癌，可能明顯改變療效，得不償失。3、全乳切除和部分腫瘤位於腋尾部的保乳手術，為避免手術影響將來可能前哨淋巴結活檢的實施，可考慮在DCIS乳房手術的同時進行前哨淋巴結切除活檢術。而且，指南特別指出：結合國內部分醫院對於DCIS病灶不能做連續切片的實際情況，可能漏診其中合併的浸潤性癌成分，前哨淋巴結活檢顯得尤為必須！

對於DCIS陰性切緣的定義問題，該指南中指出目前仍存在爭議，並沒有明確定義DCIS的陰性切緣，只是羅列其他指南的結果：NCCN專家共識認為，切緣小於1mm是不夠的；2015年St.Gallen共識則認為IDC（invasiveductalcarcinoma:浸潤性導管癌）的陰性切緣定義(即腫瘤切緣墨汁染色陰性)同樣適用於DCIS；回顧性研究表明擴大切緣(大於10mm)不能進一步降低保乳+術後放療的局部複發率。由於研究結果的局限性和DCIS疾病的生物學特殊性（多灶性、涉及範圍寬、界限多不清楚等），使這一問題尚無定論，我們臨床工作中應該重視腫瘤局部的乾淨切除，以免失去治癒的機會。

由於放療可以降低DCIS保乳術後50%的局部複發，故該指南是推薦的。

全身治療方面，指南推薦內分泌治療用於保乳+放療、僅接受保乳手術的患者，尤其是ER陽性患者。對於全切患者，口服TAM和AI雖可以降低對側乳腺癌的發生，但需要權衡獲益與不良反應的利弊。

二、NCCN指南

NCCN（NationalComprehensiveCancerNetwork：美國國家綜合癌症網路）的乳腺癌指南，由美國27個世界頂級的癌症中心合作，每年更新1-2次，是目前全球認可度最高的乳腺癌診治規範。

該指南在最開始部分用圖表的形式簡明扼要的標示出每種乳癌在不同情況下的處理流程，方便閱讀。在後面章節再具體闡述相關知識。

1、LCIS部分，指南的處理流程如下：

在後面的闡述部分，該指南指出：小的回顧性分析結果顯示，CNB（CoreNeedleBiopsy：空心針穿刺活檢）為LCIS的患者不需要進一步手術處理；但也有研究提示，CNB診斷為LCIS的患者，有17%切除後診斷為IDC或DCIS，LCIS在病理上具有多形性和壞死特徵的患者，更容易伴有IDC或DCIS。因此，指南建議CNB為LCIS的患者還是應該手術切除以排除是否存在IDC或DCIS。同時指南也建議，篩查發現X線檢查只有鈣化，CNB標本只有LCIS常規型（一條穿刺標本<>個終末導管存在病變的）的患者可以影像學隨訪，不需手術。

在治療方面，由於CNB對單純LCIS的診斷準確性不高，容易漏診伴有DCIS或者其他浸潤性癌的患者，因此指南對於CNB發現只有LCIS的患者建議手術切除進一步確診，但這時手術切除是為明確診斷不是治療目的，故無需進行切緣檢查。但有學者認為LCIS有的亞型（如：多形性）容易發展為浸潤性癌，這類型需要切緣陰性（-）的切除。由於缺乏LCIS的病理學分類規範，因此該指南沒有給出太多的具體建議。

2、DCIS部分，指南的處理流程如下：

在DCIS的診斷方面，有MRI前瞻性研究證實對高級別的DCIS，其敏感性高達98%。一項納入136名單純的DCIS前瞻性研究進行了X線和MRI檢查，X線只診斷出了56%的患者，而MRI發現了其中的92%的患者，其中在高級別DCIS患者中，有48%只被MRI發現，而X線沒有發現，20%的DCIS被MRI證實不適合APBI（AcceleratedPartialBreastIrradiation：乳腺局部加速放療），這也是MRI的優勢之一。NCCN因此把MRI寫進了DCIS患者最初需做的檢查項目中，以提高診斷率。但指南認為使用MRI並沒有提高切緣的（-）率和減少乳房全切率，也不能增加保乳率，同時對生存的影響還不清楚。然而，由於我國國情限制，普遍開展MRI檢查尚不現實，因此，國內條件允許的患者可以考慮進行該項檢查；同時還需注意MRI診斷水平還會受診斷醫生的認識和技術水平影響。由於CNB發現單純的DCIS術後25%存在病理檢查有浸潤的情況，因此術後病檢非常重要，該指南指出，在複診、重切、淋巴結中，只要病理檢查發現存在浸潤部分，哪怕微浸潤，也應按照浸潤性癌處理。

治療上根據病變範圍可以考慮：首先推薦的是保乳手術+術後全乳放療，其次才是全乳切除，部分病例單純的保乳手術也可以考慮，該處與中國指南有差異。對於腋窩淋巴結的處理，該指南指出：如果缺乏證據表明DCIS伴隨IDC或者淋巴結轉移，應避免對單純的DCIS或以X線上微鈣化為表現的DCIS進行腋窩淋巴結清掃（axillarylymphnodedissection，ALND）。但是，在顯現為純的DCIS中最後發現了小比例的浸潤性癌，因此單純DCIS在施行乳房全切或者原發灶切除部位位於將來可能的前哨淋巴結活檢（sentinellymphnodebiopsy：SLNB）的解剖引流位置時（比如保乳手術，切口位於外上象限），強烈建議同期進行SLNB。

在保乳手術時，該指南要求病變的完整的切除並且達切緣（-），同時切下的標本需要攝片，以確定是否病灶均在切除標本內。如果攝片還不能確定，需要術後行乳房攝片進一步確認無殘留病變。如果DCIS患者病灶範圍廣泛（影像學或查體超過2個象限或穿刺結果建議全切）該指南建議單純切除，但是該指南沒說清是什麼樣的穿刺結果，據經驗估計應該是多個病灶穿刺都為DCIS時。DCIS保乳手術的切緣多遠合適仍無定論，>10mm是廣泛接受的，<>常認為不足；但如果切緣<>，沒有多的組織可切（比如底部切緣已切除胸大肌筋膜），也可以考慮加放療。同時指南指出，局部治療的方法不影響患者總生存率，因此選擇哪種切緣距離需要和患者商量。

該指南指出，DCIS複發的患者有一半是IDC，而保乳患者術後放療可以降低一半的複發。術後放療雖然降低局部複發，但不影響總生存率及無遠處轉移生存率。因此有選擇的患者，保乳後不放療局部複發率也很低：有研究回顧性分析了186名僅保乳患者，10年的DFS（diseasefreesurvival，無疾病生存）在低複發風險患者中為94%，中及高複發風險患者為83%；另一個研究納入215名患者，低、中、高複發風險患者的8年複發率分別為0%，21.5%和32.1%；在另一個前瞻性II期試驗中，定義的低複發風險患者是：由X線檢查發現、病變≤2.5cm、1-2核級、切緣≥1cm，患者均沒有術後輔助治療，10年局部複發率為15.5%；其他前瞻性試驗也提示，對於切緣10mm的，8年的局部複發是4%，放療不能進一步降低複發，切緣在1-10mm的也不能降低，只有切緣<>的放療會降低局部複發。但是也有研究提示放療對任何切緣均有好處：比如有回顧性分析研究了445名單純的DCIS的患者，結果顯示放療能降低全部患者的局部複發率，只是≤1mm患者降低更多；而隨訪20年的研究顯示，放療降低複發低風險患者的局部複發12%，高風險患者降低37.5%。因此指南提出，切緣多寬有爭議，>10mm是廣泛接受的，<>認為不足，但如果沒有多的組織可切，1mm切緣也可以通過增加放療解決。今年夏天腫瘤外科學會（SSO）、美國放射腫瘤學會（ASTRO）和美國臨床腫瘤學會共同完成的一項納入20項研究共7883例DCIS患者的薈萃分析結果推薦鏡下2mm的切緣，更寬的切緣沒有降低同側乳腺腫瘤的複發，且增加2次手術的比例，影響術後乳房的美學結局，增加治療費用。

該指南指出複發的高危因素包括：查體可捫及包塊、病變範圍廣、分級高、年輕<>歲（國內可能年輕的定義年齡應該更提前）、DCIS靠近切緣。如果評估患者複發風險小，保乳患者也可以不放療。但是對於DCIS這種理論上可以治癒的疾病，10%或以上的複發率明顯偏高，值得我們思考。

在DCIS的術後的全身輔助治療方面，該指南提出，雌激素受體（estragonreceptor，ER）陽性患者接受他莫昔芬（tamoxifen，TAM）5年可以降低同側乳腺癌複發率及對側的乳癌發生率。NASABPB-24中位隨訪13.6年，TAM使DCIS患者同側乳房複發降低了3.4%，對側降低3.2%；10年的同側浸潤性癌發生率，使用TAM為組為4.6%，空白對照是7.3%（p<>）；非浸潤性癌的複發率在兩組分別為5.6%和7.2%（p<>）；OS無差別。同時有研究提出，ER強度越大，從TAM中獲益越多。但也有研究提示，TAM只降低沒有放療患者的局部複發率。在第三代芳香化酶抑製劑（aromataseinhibitor，AI）的使用方面，有研究顯示AI效果不差於TAM，不良事件的發生比例一致，但副作用類型不一致。NASABPB-35試驗結果也提示使用AI在無腫瘤間隙時間上優於TAM，在<>歲患者中獲益更多。由於對總生存率的影響如今仍不清楚，且相關研究較少，因此該指南建議DCIS是否使用TAM需綜合考慮。對於進行TAM治療的患者，指南不建議進行CYP2D6的檢測。HER2在DCIS診治中的意義仍不清楚，因此本指南建議說，HER2的結果不會改變DCIS的治療，不建議常規檢查。

本指南建議DCIS患者6-12月隨訪一次，5年後每年隨訪一次。每年應進行X線檢查，放療患者應在放療完成後了6-12月進行第一次X線攝片。

DCIS患者保乳後的複發，大多數是在原來的病灶附近。如果第一次治療方式為保乳+放療，指南認為複發後通常需要全切。全切後的複發可以採取局部擴大切除+胸壁放療。複發為浸潤性癌的，其治療同初診的浸潤性癌。

三、St.Gallen共識

在瑞士（由於接待能力的原因最近一次在奧地利舉辦）每兩年舉辦一次的St.Gallen乳腺癌會議，代表了歐洲乳腺癌診治的觀點。但該會議的共識主要是有關浸潤性癌的內容，DCIS的相關介紹比較少。最近的2015年共識中指出，無論患者及病理特性如何（比如是否存在小葉結構、廣泛導管內癌成分（extensiveintraductalcarcinoma，EIC）、年輕、不好的亞型等），都是切緣更寬比「染料染色部分沒有浸潤性癌或DCIS（剛好切緣處沒有腫瘤細胞)」獲益更多，但無進一步說明多寬比較合適。

四、ESMO臨床實踐指南

歐洲腫瘤醫學會（europeansocietyformedicaloncology:ESMO）的臨床實踐指南認為，DCIS應該進行全乳切除或者保乳手術，切緣要求（-），但目前切緣（-）的定義仍有爭議。該指南關於切緣（-）的定義是：標本染料染色部分沒有IDC或DCIS(即：剛好切緣處沒有腫瘤細胞)，但DCIS要求是距切緣>2mm才算是切緣(-)，染料染色部分沒有DCIS（剛好切緣處沒有腫瘤細胞）是最低要求，只是在實在不行的情況下才接受（比如深部切緣，切除已達肌肉，沒有多餘的組織可以切除了）。

單純DCIS淋巴結轉移率低（7-9%），大多數轉移都是微轉移或者孤立腫瘤細胞，因此不要求常規進行SLNB。但是，由於空心針穿刺診斷有可能將合併IDC的患者低估為單純DCIS，因此需要醫生術前進行評估，如果存在低估的風險，應該進行SLNB。低估的危險因素包括：可以捫及包塊、X線存在密度增高區、分化差、年輕、鈣化範圍廣。同時，對於高核級、病灶範圍廣或者行乳房全切的患者，該指南建議行SLNB。

同時指南指出小葉瘤變（Lobularneoplasia，在之前指南中被命名為LCIS）和DCIS不一樣，不是浸潤性癌特定的前驅表現（non-obligateprecursortoinvasivecancer），但其發生雙乳浸潤性癌的風險較高(RR5.4-12)，不要求積極的治療。對於多形性的小葉瘤變，由於其行為和DCIS相似，因此其治療需要多學科討論後決定。

放療可以降低DCIS保乳後的局部複發率，使其複發機率和乳房全切相似。部分低風險的患者（腫瘤範圍<>、低-中核級、切緣足夠寬）術後可以選擇不進行放療，相較NCCN指南來說，低風險患者的病灶範圍定義更小更嚴格。瘤床加量在複發高風險患者可以考慮，加速部分乳腺照射（acceleratedpartialbreastirradiation：APBI）只能在臨床試驗時使用，同時全切患者不推薦放療。多形性亞型的小葉瘤變患者保乳術後建議進行放療。

ER+的患者，使用TAM可以降低同側乳房浸潤性癌和非浸潤性癌的發生率，同時還能降低第二原髮乳癌（對側發生的乳癌）的發生率，特別是行乳腺全切的高複發風險患者，但不影響OS，但該指南並不推薦常規使用。

五、日本的乳癌外科指南

由於大多數指南是根據歐美的數據和經驗設計，可能和我國在人種、觀念及社會、個人生活習慣存在一些差異，因此在實際應用中會存在一些差別。日本和我國同處東亞，人種及社會因素相似度較歐美更高，其乳癌研究也較發達，因此其乳腺癌的診治指南也值得我們借鑒。

在該指南中，DCIS患者手術方式的選擇，強烈建議進行保乳手術。該指南認為，如果切緣能達到（-）、同時又能維持乳房的外形，保乳手術是DCIS的標準治療方案。廣泛的DCIS應該考慮採用保留皮膚的乳房全切(skin-sparingmastectomy：SSM)手術。

該指南認為，複發的一些高危因素包括：術後不能放療、切緣（+）、ER（-）、高增殖（highproliferative）、HER2高表達、年輕。同時可以採用VNP預測指數（VanNuysprognosticindex）判定患者的局部複發風險。

在腋窩處理方面，該指南同其他指南一樣，認為如果患者切除後的標本通過詳細的病理檢查只有DCIS，這類患者進行SLNB是沒有必要的。但由於穿刺為單純DCIS的患者，有約8-38%切除後病檢存在浸潤性成分，該指南也提示，術前診斷單純DCIS的患者，如果懷疑有浸潤或者再次手術時進行SLNB困難，推薦進行SLNB。指南提示可能伴有浸潤成分的因素有：可以捫及包塊、病變範圍廣、高核級、年輕，以及其他指南沒有涉及的因素：粉刺樣壞死（comedonecrosis）、X線存在腫塊影、MRI顯示病變>2cm、通過CNB診斷的。如果術前診斷的DCIS範圍很小，SLNB應該避免，因為即使術後病檢顯示存在浸潤成分，再次手術時也可成功進行SLNB。

六、總結

因此，綜合上述指南的意見，我們認為：1、手術治療仍然是目前單純DCIS的主要治療手段。保乳手術+放療是目前西方發達國家主要的治療方式，但是不能忽視DCIS的腫瘤學特點和乳房全切的腫瘤學安全性，恰當選擇病例，以免將一個98%可以治癒的疾病變成為可能不能治癒的疾病，乳腺全切在DCIS治療中仍有其重要的地位，但是乳房皮膚的保留+乳房重建應作為醫生給這類患者的常規推薦。2、在腋窩淋巴結手術方面，大多數指南建議如果單純DCIS不用進行腋窩手術，只有在不排除存在IDC或因為解剖部位的原因（外上象限）保乳手術切除可能影響後續的SLNB時才同期進行SLNB；由於全切患者若需再次進行腋窩淋巴結手術時失去進行SLNB的機會，建議乳房全切時同時進行SLNB。3、保乳手術後應該接受放療，但對於複發風險低的患者可以考慮不進行放療，該標準歐洲嚴於美國。4、在全身治療方面，ER（+）的保乳/+放療患者可以使用內分泌治療；對於已經行全乳切除術者需要權衡用藥的利弊。結合我國的國情，AI的使用應結合患者情況（經濟和骨健康等）考慮。HER2擴增的單純DCIS患者，如今沒有證據需要抗HER2治療。5、DCIS複發的高危因素，各個指南基本接近，包括：查體可捫及包塊、病變範圍廣、核分級高、年輕<>歲（國內可能年輕的定義年齡應該更提前）、DCIS靠近切緣。但也存在一些細微差別，比如日本的指南納入的分子指標：HER2擴增、ER（-）、高增殖指數是高危因素，但由於相關資料較少，而且DCIS中HER2擴增的機率較浸潤性癌高，其他指南中均未提出這點，對此還有待進一步研究證實。我國由於普查很少，DCIS大多是因為發現腫塊，所以高危患者比例應該較高，在我們臨床處理時應重視此現實。6、對LCIS，大多數指南認為治療可以不用太積極，但由於其研究較少，且存在合併IDC及DCIS等其他病變的可能，結合國情，我們覺得還是應該手術切除病灶+密切隨訪。

2016年12月18日