阿加曲班臨床應用的進展

【關鍵詞】 阿加曲班； 臨床應用

1 直接凝血酶抑製劑直接凝血酶抑製劑的作用

　　不依賴於體內的抗凝血酶，直接與凝血酶結合和滅活，分為的二價抑製劑（bivalent）和一價抑製劑（univalent）。二價直接凝血酶抑製劑包括水蛭素（hirudin）和hirulog（bivalirudin），同時作用於凝血酶的活性部位和底物識別部位。一價抑製劑為合成的低分子製劑，以阿加曲班（argatroban）為代表藥物，其商品名為諾保思泰（Novstan），這類藥物只作用於凝血酶的活性部位（圖1）。

圖1 直接凝血酶抑製劑的作用點直接凝血酶抑製劑的總體特點：① 直接滅活凝血酶（因子Ⅱa）的活性，對凝血酶的產生沒有直接作用，其作用不依賴於抗凝血酶;② 不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結合了的凝血酶;③ 阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產生;④ 治療劑量下對血小板功能無影響，不導致血小板減少症;⑤ 具有良好的劑量-反應關係，效果和安全性可以預測;⑥ 與aPTT（小劑量）或者ACT（大劑量）相關性良好。

　　 2 阿加曲班的藥效學和葯代動力學

　　阿加曲班是化學合成藥物，是精氨酸的衍生物，屬於低分子抑制物，分子質量527 u。阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點（包括絲氨酸組氨酸精氨酸結構）結合，滅活凝血酶。阿加曲班與凝血酶結合的速度非常快，而且是一種完全可逆的過程，同時阿加曲班對凝血酶具有高度親和性。阿加曲班對人凝血酶抑制常數為3.9×108M，在血液中大約有54%與血漿蛋白結合。由於阿加曲班分子質量小，它能進入到血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶。此外，阿加曲班還可調節內皮細胞功能，抑制血管收縮，下調各種導致炎症和血栓的細胞因子。阿加曲班的t1/2隻有數分鐘，停葯後短期aPTT或者ACT即可恢復，故容易控制或者滴定藥物抗凝的水平，雖然如此，但阿加曲班抑制凝血酶產生和活性的作用卻能持續較長的時間。靜脈應用：低劑量使用aPTT監測，大劑量使用ACT監測，具有較好的量效關係，劑量與抗栓水平呈線性關係。不干擾血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血時間延長。阿加曲班具有良好的劑量耐受性，在相當寬的劑量範圍或者抗栓水平內無出血等不良反應，無明顯的副作用。阿加曲班停葯後aPTT在2~4 h內恢復到正常，清除t1/2為39~51 min，而且不受年齡、性別和腎功能的影響。阿加曲班在肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，腎功能不全時不需要減量，但肝功能不全時應當加強監測，並適當減量。在中等肝功能損害的病人，阿加曲班的清除降低大約4倍，清除t1/2增加3倍（達到152 min），劑量應相應調低4倍。阿加曲班無免疫原性，與肝素抗體沒有任何交叉反應。阿加曲班不產生任何中和或者非中和抗體，效價恆定，除非有要求，在用藥過程中無需任何劑量調整。阿加曲班與常用藥物（包括阿司匹林）之間不存在相互作用和干擾，合併用藥不需要調整劑量。與華法林同時應用可使國際標準化比值（INR）明顯延長，此時阿加曲班的劑量應限制在2 μg/kg·min-1以下，INR超過4時需要停用阿加曲班。阿加曲班與肝素或水蛭素比較，在相同的抗凝水平 (ACT) ，抗栓的作用更強，尤其是與纖維蛋白結合的血栓。其他直接凝血酶抑製劑（如水蛭素）有抗原性，可以產生抗體；主要從腎臟排泄，腎功能不全時需要減低劑量；安全性及安全有效範圍不及阿加曲班更寬；停葯後短期aPTT恢復的特點使得阿加曲班即便過量也會很快自然恢復凝血功能。迄今所有直接凝血酶抑製劑還沒有中和的藥物。

　　3 阿加曲班與肝素比較

3.1 在健康志願者中靜脈注射阿加曲班（n=18）或肝素（n=18），評估其對aPTT峰值的影響。阿加曲班對aPTT的影響隨劑量緩慢增加，而且呈線形關係，劑量增加8倍（30~240 μg/kg）時aPTT峰值僅增加2倍（39～75 s），而肝素明顯而快速影響aPTT，劑量增加2倍（15 u/kg到30 u/kg）就可使aPTT峰值加4倍（64～141 s），劑量大於或者等於30 u/kg時，aPTT常常超過400 s。特定劑量的阿加曲班及肝素對ACT峰值的影響關係與aPTT相似。

3.2 有學者探討了阿加曲班250 μg/kg靜脈注射後，10 μg/kg·min-1持續輸注4 h及肝素125 u/kg靜脈注射後，0.3 u/kg·min-1持續輸注4 h,對白陶土激活的（HemoTec）ACT的暫時性影響，兩種藥物均快速引起ACT的延長，阿加曲班在4 h內使ACT值維持在一個穩定的水平；而肝素輸注過程中ACT下降，可能是肝素激活血小板釋放血小板第4因子（PF4），後者干擾肝素與抗凝血酶的結合之故。停用阿加曲班後，ACT值迅速恢復用藥前水平，藥物t1/2為36 min。4 阿加曲班在外科手術中的應用將60名接受阿加曲班抗凝治療的患者分入以下4組：① 心外科手術後進行抗凝治療的20名患者；② 8名為控制術前和術後急性腎衰竭進行體外連續血液濾過的患者，阿加曲班單獨應用或與萘莫司他聯合應用；③ 1名行降主動脈置換術的患者和15名接受經皮穿刺心肺支持患者；④ 16名進行包括腹主動脈在內血管手術的患者。每組個體化地設定目標ACT水平，發現和統計每組的出血併發症。結果：①組，0.4~0.8 μg/kg·min-1劑量的阿加曲班就獲得了150~180 s的目標ACT。②組，0.05~1.6 μg/kg·min-1劑量的阿加曲班（聯用）或者002~25 μg/kg·min-1劑量的阿加曲班（單用）就獲得了150~180 s的ACT。③組,0.05~3.86 μg/kg·min-1的劑量獲得180~200 s的ACT。④組，開始靜脈注射0.1 mg/kg阿加曲班，再給予2.0 μg/kg·min-1的劑量，獲得了150 s左右的ACT。阿加曲班並不增加術後出血，也不對凝血纖維蛋白溶解和血小板活性產生不良影響。在心血管手術中作為肝素的替代，阿加曲班是一種安全、有效和易用的抗凝劑，不引起任何術後出血併發症，也不影響纖維蛋白溶解活性及其血小板功能。5 阿加曲班在下肢動脈血栓栓塞性疾病中的應用由於阿加曲班分子質量小，對已經被纖維蛋白血栓結合的凝血酶仍具有較強的抑制作用，對那些陳舊或者已經部分肌化的血栓仍能發揮抗栓作用，因此阿加曲班不但適用於急性血栓形成，對於慢性病變仍然有相當的作用。實驗顯示，無論體內還是體外，與滅活液相凝血酶比較，只需要兩倍劑量的阿加曲班就可以中和與纖維蛋白結合的凝血酶；要達到同樣程度的凝血酶滅活，水蛭素體外和體內的劑量要分別達到液相的23倍和4 000倍。6 阿加曲班在腦血栓形成中的應用急性缺血性腦卒中病人在應用阿司匹林的基礎上，無論加用普通肝素還是LMWH，都不能減少腦卒中導致的死亡和嚴重致殘，也不能防止再發生腦卒中，但有防止腦卒中病人發生深靜脈血栓形成的作用。實驗證明，阿加曲班可以降低繼發腦微血栓形成，改善局部側支腦血流，保護缺血半暗帶，是通過降低局部凝血酶活性來實現的。在日本進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗入選急性缺血性腦卒中病人119例，發病5 d內治療組接受阿加曲班60 mg/d連續48 h，接著20 mg/d，連續5 d，主要終點是隨訪28 d病人整體神經缺損改善情況。結果：隨訪28 d，48 h以內應用阿加曲班治療的病人，與對照組比較整體改善具有統計學意義（48 h 阿加曲班組改善率66.7%，對照組總體改善率只有23.7%，P＜0.01），超過48 h儘管有效，但整體改善與對照組比較沒有顯著性差別。阿加曲班組和對照組腦出血發生率分別為1/60和2/59，都是輕微臨床沒有癥狀的腦出血，此試驗導致阿加曲班在日本被批准用於缺血性腦卒中的治療。LaMonte複習了1 005例發生HIT病人使用阿加曲班對神經系統併發症的影響，與對照組比較，阿加曲班明顯減少HIT病人新發生的腦卒中，阿加曲班不增加腦出血的風險。在美國和加拿大進行的ARGIS1試驗進一步評價阿加曲班治療腦卒中的安全性，176例病人初步結果顯示，腦卒中後12 h以內應用阿加曲班顱內出血與安慰劑比較沒有明顯增加。7 阿加曲班在急性心肌梗死溶栓中的應用Theroux等人公布Argatroban用於AMI二期隨機雙盲對照實驗，將鏈激酶溶栓病人隨機分為低、中兩個劑量Argatroban組和安慰劑組。隨訪30 d複合終點事件3組無差別，但胸痛3 h內溶栓亞組病人，較高劑量Argatroban組有顯著的危險性降低。Argatroban的安全譜較好，在鏈激酶溶栓基礎上用Argatroban不增加出血。急性心肌梗死MINT研究是一項隨機化、單盲試驗，比較兩種不同劑量的阿加曲班與肝素在125名患者中做為tPA的輔助用藥時的作用。符合入選標準的男性或非妊娠婦女均年滿21歲，有起源於心臟的持續至少30 min的胸前區疼痛，伴有至少2個臨近導聯的ST段升高0.2 mV或更大，或2個或更多肢體導聯ST段升高至少0.1 mV。患者隨後被隨機分入3組。1組接受低劑量的阿加曲班（100 μg/kg的負荷劑量超過1 min，隨後以1 μg/kg·min-1的劑量輸注6 h），2組接受高劑量的阿加曲班（100 μg/kg的負荷劑量超過1 min，隨後以3 μg/kg·min-1的劑量輸注6 h），3組接受肝素（70 u/kg負荷劑量超過1 min，隨後給予15 u/kg·h-1的劑量，不超過1 500 u/h）。肝素的輸注時間也是6 h。在研究藥物開始使用5 min內，給予所有患者tPA。先靜脈注射15 mg，隨後以0.75 mg/kg（不超過50 mg）的劑量輸注30 min，然後換成0.5 mg/kg（不超過35 mg）再輸注60 min。此外，在使用tPA之前1 h內給予160~325 mg的阿司匹林。6 h後，調整所有藥物劑量，以維持目標aPTT在50~70 s之間。主要終點為90 min時心肌梗死溶栓（TIMI）後獲得3級血流的每組患者的百分數。臨床終點為30 d內綜合死亡、非致死性心肌梗死（MI）、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈搭橋術（CABG）、心源性休克/充血性心力衰竭（CHF）、血運重建和缺血複發。肝素組42.1%的患者達到了主要終點（90 min時TIMI後3級血流），低劑量阿加曲班組為56.8%（與肝素組相比，P =0.2），高劑量阿加曲班組為25.5%（與肝素組相比，P =0.13）。低劑量阿加曲班組有31.6%的患者出現臨床終點，高劑量阿加曲班組有25%的患者出現臨床終點，肝素組有37.5%的患者出現臨床終點（P =0.23）。僅使用3 h後的患者的一個亞組對研究藥物進行比較，顯示高劑量阿加曲班組有顯著優勢。在這些患者中，高劑量阿加曲班組有57.1%的患者在90 min時獲得了TIMI 3級血流，而肝素組僅有20.0%的患者達到此標準（P=0.03）。8 阿加曲班在PCI後預防再閉塞中的應用使用肝素進行抗凝時（未使用GP Ⅱb/Ⅲa抑製劑或支架），PCI後再閉塞的危險為4.5%~8.3%。因此，在以往PCI後抗凝治療就是醫學治療的一個部分。Sakamoto及其同事們進行了一項研究以評價PCI後使用阿加曲班替代肝素時凝血酶抗凝血酶複合物（TAT）的水平。凝血酶抗凝血酶複合物是凝血酶產生的體內標誌物。TAT水平高表示凝血酶水平增高，後者間接增加了PCI後再閉塞的危險。在42名入選試驗的患者中，10名組成對照組的患者僅進行了冠狀動脈血管造影術；另外32名患者被隨機分入兩個試驗組，在PCI後持續輸注肝素或者阿加曲班4 d。開始時，兩組都先靜脈注射 5 000 u劑量的肝素。PCI剛一結束，肝素組就立即輸注400~600 u/h的肝素，阿加曲班組立即輸注0.6~1.0 mg/kg·h-1的阿加曲班，以維持aPTT 1.5~2倍於基礎值。與未進行PCI的對照組相比，兩組的TAT水平在PCI後初期都有增高。然而，研究藥物輸注開始4 h後，阿加曲班組的TAT水平降低，而肝素組的TAT水平在24 h後開始下降之前較正常值增高3倍（P＜0.05）。此項研究的數據提示，PCI後應用阿加曲班能潛在的預防再閉塞。美國FDA批准阿加曲班用於發生血小板減少症（HIT）或者存在HIT危險的病人進行經皮冠狀動脈介入干預。三項這樣的試驗結果顯示：98%使用阿加曲班（350 mg/kg靜推，然後25 mg/kg·min-1靜點，維持ACT於300~450 s）的病人達到了足夠的抗凝水平，手術即刻成功率為98%，而對照組為94%，沒有病人發生死亡或者心肌梗死，出血發生率阿加曲班更少。總之，在PCI病人，與歷史性對照普通肝素比較，阿加曲班的效果與安全性至少是相當的。9 阿加曲班與HIT/HITTS血小板減少症/血栓綜合征（HIT/HITTS）是使用肝素後一個很嚴重的副作用，雖各地區、各種類肝素（牛源性＞豬源性）所致的HIT/HITTS（牛源性＞豬源性）肝素應用時間等所致的HIT/HITTS發生率是不同的。但美國每年有近1 200萬的人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術而接受肝素治療。這1 200萬人當中，有36萬人將出現HIT，其中可能有12萬人會出現血栓併發症（中風、截肢或死亡），而有3萬6千人可能會死亡。2000年阿加曲班在美國被批准治療HIT/HITTS。對於HIT/HITTS的抗凝治療，現採用的治療原則為：① 停用肝素，改用直接凝血酶抑製劑（阿加曲班）;② 不能單獨使用華法林抗凝（因為有加重血栓的危險）;③ 阿加曲班充分抗凝後（血小板數量恢復）再使用華法林比較安全。阿加曲班的推薦劑量為：每50 kg 接6 mg/h給葯。體重每增加10 kg，阿加曲班每小時劑量增加１ mg。10 阿加曲班的展望 ① 所有肝素或者LMWH抗凝的替代品，包括：血管外科手術術中、術後抗凝，體外循環，血液透析，缺血性腦卒中，心肌梗死溶栓後，介入治療術中;② 既往有使用肝素的歷史，需要再次抗凝的病人：已經發生HIT/HITTS的治療（首選藥物），發生HIT/HITTS後的繼續抗凝（首選藥物）;③ 各種原因導致的外周動脈閉塞性疾病。

【參考文獻】 [1] 許俊堂, 胡大一. 直接凝血酶抑製劑[J]. 中國心血管雜誌, 1998, 3: 383388.[2] 許俊堂, 胡大一. 抗栓藥物及其再冠狀動脈疾病中的應用[M].// 心血管疾病的溶栓與抗栓療法. 許俊堂, 胡大一, 叢玉隆, 主編. 人民衛生出版社, 2000.[3] LaMONTE MP. Argatroban in thrombotic stroke[J]. Pathophysiol Haemost Thromb, 2002, 32(Suppl 3): 3945.[4] LEWIS BE, MATTHAI WH, COHEN M, et al. ARG216/310/311 Study Investigators. Argatroban anticoagulation during percutaneous coronary intervention in patients with heparininduced thrombocytopenia[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2002, 57: 177184.