專家視點：肝硬化腹水治療進展（此文要重點關注）

腹水是指超過正常生理範圍（200ml）的液體在腹腔內積聚，是肝硬化最常見的併發症之一。腹水的出現預示著肝硬化進入失代償期，提示預後不良，影響患者的生存質量。約50％代償期肝硬化患者將在10年內發生腹水，約44％腹水患者於5年內死亡。及時規範的治療可以有效提高患者生存率。近年來，國內外對腹水的控制和治療有了不少被證明有效的新經驗。　　1、治療分類　　2012年美國肝臟病研究協會（AASLD）肝硬化腹水指南建議將腹水治療分為三線治療，強調了病因治療和對生活方式的控制，同時建議對腹水患者慎用非甾體類抗炎葯、作用於腎素一血管緊張素一醛固酮系統（RAAS）的藥物和阝受體阻斷劑。　　2、一線治療　　2.1 病因治療　　對於肝硬化腹水患者，治療及控制原發病十分重要。失代償期乙型肝炎肝硬化的有效抗病毒治療仍可一定程度上恢復肝功能、提高生存率。戒酒是幫助酒精性肝硬化患者控制肝損傷的關鍵，及早戒酒可以逆轉門脈高壓和鈉瀦留。巴氯芬可以有效幫助酒精性肝硬化患者延長戒酒時間。　　2.2 限制鈉鹽之爭　　肝硬化腹水患者存在不同程度的水鈉代謝紊亂，鈉的增加會導致水瀦留，從而加重腹水。限鈉飲食可以加速腹水消退，因此是腹水患者常規治療措施之一。最新的指南、共識也認為應限制鈉鹽的攝入（80-120 mmol/d）。但是，過度限鈉對營養狀況不利，且合併低鈉血症的患者對利尿劑敏感性降低，有發生肝性腦病的風險。曾有文章指出，在使用利尿劑的同時不限制鈉鹽的攝入，將提高腎血流灌注，改善低鈉血症，對利尿和腹水的減輕有利。國內研究也有類似結論，但仍缺乏高質量證據明確是否限鈉與患者生存獲益的關係。　　2.3 營養支持　　終末期肝病患者往往營養狀況不良，限鈉可能影響供能物質的攝入，導致合成代謝不足，而營養狀況被認為是影響終末期肝病患者預後的重要因素，因此額外的營養補充對於腹水患者十分必要。一項納入了37個試驗的薈萃分析顯示，口服補充營養物質可以減少肝硬化患者的腹水發生率。對於大量腹穿放液（LVP）術後患者，腸外營養比口服營養更能降低病死率。　　2.4 利尿措施　　肝硬化腹水患者鈉瀦留主要是由於近端和遠端腎小管鈉重吸收增加，而非鈉濾出減少，因此醛固酮拮抗劑比袢利尿劑在腹水治療中更有效。國際腹水俱樂部指南建議以螺內酯為首選，呋塞米等作為輔助治療。有學者建議，單用螺內酯在中等量腹水的門診患者治療中安全、便捷。螺內酯起效緩慢。Angeli P et al發現醛固酮拮抗劑與呋寒米聯用治療中等量腹水的患者比序貫治療更有利。AASLD腹水指南推薦螺內酯與呋塞米聯用，而歐洲肝臟病協會（EASL）指南僅對難治性腹水推薦了上述兩葯的聯用。　　即使採用了限鈉和以上利尿劑的治療，仍有20％-30％患者會發生利尿劑抵抗，而且應用這兩種利尿劑有發生腎功能不全等副作用的風險。呋塞米可能會導致低鉀、低氯性鹼中毒和低鈉血症以及血容量不足的潛在風險；長期使用螺內酯存在男性乳房發育的副作用。　　對於部分利尿劑抵抗的腹水患者，有報道靜脈注射甘露醇可以初步動員腹水，但長期效益不明。Abecasis R et al證實托拉塞米治療腹水有效。有學者發現，用托拉塞米替換速尿之後，能獲得更好的療效。阿米洛利、布美他尼等也用於腹水治療，但費用昂貴，必要時可以應用這些藥物作為替代治療的選擇。　　3、大量腹水的管理　　3.1 腹穿放液　　腹穿大量放液術治療張力性腹水已被廣泛接受，因為該治療安全有效，併發症發生率低，能有效降低腹水住院患者病死率。但是，大量放腹水後可引起急性嚴重的血容量下降、肝性腦病、腎功能衰竭、電解質紊亂等一系列嚴重的併發症，且術後腹水可很快重新積聚。因此，放液術後進行膠體擴容十分必要。大量放腹水聯合靜脈輸注白蛋白是治療肝硬化張力性腹水的一種快速、安全和有效的方法。　　3.2 膠體替代　　白蛋白擴充血容量以及恢復血漿膠體滲透壓的療效已得到確證，並且可以預防LVP後腎功能衰竭和循環功能障礙的發生。EASL指南肯定了白蛋白在治療和預防併發症中的應用，但因為其昂貴的價格，AASLD認為在初發腹水中的應用尚需進一步分析。　　人重組白蛋白與人白蛋白在功能和結構上類似，由於其更高的純度和安全性受到重視。早在1998年Satoshi H et al在動物實驗中發現了人重組白蛋白對於肝硬化腹水的可能療效。Nakamura T et al在一項前瞻性分析中發現，使用人重組白蛋白之後，患者血清腎素質量濃度有顯著的降低。在Kasahara A的試驗中，人對重組白蛋白表現出良好的耐受性，治療後患者有顯著的血漿白蛋白質量濃度上升和體質量下降。因此，人重組白蛋白有望取代人血白蛋白用於肝硬化腹水患者的治療。　　對於其他擴容劑如右旋糖酐，尚未有證據證明其擴容效果優於白蛋白，特別是對於大量腹水患者。　　4、頑固性腹水　　對頑固性腹水的定義已基本達成了一致：即1，對飲食限鈉和大劑量（螺內酯400mg/d和呋塞米160mg/d）利尿劑的治療不敏感；2，治療性腹腔穿刺術後腹水迅速複發，發生顯著的利尿劑相關副作用。頑固性腹水在一線治療基礎上可能需要增加以下措施：　　4．1 普坦類藥物Vaptans　　普坦類藥物是非肽類血管加壓素受體拮抗劑，分為非選擇性拮抗劑、VI受體拮抗劑和V2受體拮抗劑，能促進水的排泄，但不影響電解質排泄以用於治療低鈉血症，促進腹水消退。一項納人了12項試驗共2266例患者的薈萃分析顯示，普坦類藥物（包括tolvaptan，satavaptan和lixivaptan）能提升血清鈉水平，減輕體質量，降低穿刺放液術的頻率，但在病死率、肝性腦病發生率、SBP發生率方面與對照組無明顯差異，不良反應增加，因此並不支持在肝硬化患者中的常規使用。　　4.1.1 托伐普坦（Tolvaptan）　　托伐普坦是目前唯一獲批的普坦類藥物。Okita K et al發現托伐普坦劑量依賴性地降低體質量和腹圍，改善腹水和水腫，顯示了強大的促排水效果。7.5mg/d是安全可耐受並且療效良好的劑量。Sakaida I通過一項多中心隨機對照雙盲試驗認為，對於肝性水腫和腹水的治療，在利尿劑的基礎上加用托伐普坦療效顯著，因此這可能是治療伴有低鈉血症的腹水患者的新選擇。　　4.1.2 沙他普坦(Satavaptan)　　經過沙他普坦短期治療，腹水患者體質量顯著減輕，小劑量用藥即可減輕複發，但存在血肌酐升高等不良反應。低鈉血症與肝性腦病的風險相關，但是Watson H的一項納入了1200例患者的隨機雙盲試驗發現，沙他普坦並不降低肝性腦病的發病率。他還發現，在以LVP作為終點的試驗中，使用沙他普坦的患者病死率更高。因此，沙他普坦對肝硬化的長期管理可能沒有益處。另外，由於沙他普坦可致高病死率，被要求提前終止研究，未獲FDA批准。　　4．2 其他血管緊張素拮抗劑　　特利加壓素(Terlipressin）是加壓素的前體藥物，通過內臟血管收縮從而降低門靜脈壓，但作用時間較短。有學者報道了特利加壓素改善腎功能，促進腹水患者的尿鈉排泄的作用。有隨機對照試驗證明特利加壓素與白蛋白一樣可以有效預防腹穿放液術後的患者血液動力學改變。而且，特利加壓素在降低普通腹水患者腹圍、腹水深徑和尿量方面優於托拉塞米，因此可以是一種替代方案。　　此外，奧曲肽可使腎素和醛固酮分泌明顯減少，對頑固性腹水有利尿反應，氯沙坦作用於AT-Ⅱ1型受體，抑制RAAS活性，已經有試驗證明其可提高腎功能，促進尿鈉排泄氣也用於肝硬化腹水的治療。　　4．3 作用於腎上腺素受體的藥物　　米多君在體內代謝形成脫甘氨酸米多君，作為一種α1腎上腺素受體激動劑，能升高血壓，提高腎血流量，從而增加尿量，提高平均動脈壓，米多君在降低腎素水平方面比奧曲肽更有效。在短期應用米多君後，尿鈉排泄增加，全身血流動力學即可獲得改善。一項前瞻性隨機對照試驗表明，米多君聯合呋塞米、螺內酯，結合LVP補充白蛋白，在改善全身血流動力學方面，優於無米名君的治療。國際腹水俱樂部的一項前瞻性研究顯示，米多君與長效奧曲肽、白蛋白聯用，可以使腎素和醛固酮水平降低，減少腹水。不過也有報道認為，聯用奧曲肽和米多君用於LVP後預防複發效果並不理想。　　β-受體阻斷劑在腹水患者中的應用早有爭議。多個試驗發現，對於頑固性腹水患者，使用普萘洛爾明顯降低la生存率，其原因可能是由於心輸出量增加，平均動脈壓下降，重要器官灌注減少，發生氮質血症、肝腎綜合征和死亡的風險增加。2014年EASL已經對其在終末期肝硬化和頑固性腹水患者中的應用發出了警告。　　5、其他措施　　5．1 經頸靜脈肝內門體支架分流術（TIPS）　　TIPS可降低門靜脈壓，被證實可有效地控制腹水複發。在短期內TIPS可使心輸出量、右心房壓及肺動脈壓增高，引起全身血管阻力及有效動脈血容量降低。　　有多個薈萃分析評價了TIPS相對於LVP的療效，發現有效控制了腹水，延緩腹水再發時間，改善了患者的生存質量，但對病死率改善沒有幫助，而且，它可引起肝性腦病也需引起足夠重視。　　5．2 腹腔分流與回輸　　對於一般治療無效、LVP術後很快複發的難治性腹水患者，腹腔靜脈分流術提供了一個選擇。除了直接將腹水回輸，超濾濃縮回輸降低了相關併發症的發生率。與腹水濃縮回輸靜脈相比，回輸腹腔可在短時間內大量清除腹水而不改變血壓、中心靜脈壓，且可降低肝硬化患者肝靜脈楔壓，避免了可能出現的上消化道出血和肺水腫。但以上方法都存在各自的缺陷，裝置需進一步改善，尚缺乏臨床推廣使用的證據。　　5．3 肝移植　　2014年3月AASLD和美國移植學研究學會（ATS）共同發布《成人肝移植評估指南》指出，肝硬化患者一旦出現腹水等併發症，應該考慮肝移植評估。對於常規藥物治療無效的患者，21％將在6個月內死亡。由於大部分慢性肝臟疾病很少可逆，出現腹水之時，患者最好轉行肝移植評估而不是長時間藥物治療。但是，在名單中漫長的等待和昂貴的費用使眾多腹水患者與肝移植失之交臂。　　總之，規範化的治療可以給肝硬化腹水患者的生存質量帶來改觀，針對不同的肝硬化腹水患者，除了常規治療，應制定個性化的診療策略，可以減輕患者痛苦，延長存活時間，一定程度上減少其他併發症的發生。　　來源：實用肝臟病雜誌 作者：首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心 馬紅
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