正確認識中藥對肝臟的毒副作用

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　　正確認識中藥的肝毒性

　　由藥物引起肝組織損害而發生的肝炎叫做藥物性肝炎。肝臟是人體最大的「化工廠」，不但是處理體內正常代謝產物的重要器官，同時還是所有藥物代謝和轉化（即解毒）的器官。

　　臨床所用的絕大多數藥物，尤其是口服的非極性藥物，經消化道吸收進入肝臟後，在某些酶類如單氫氧化酶、水解酶、乙醯轉移酶等的作用下，由脂溶性藥物轉變為極性強的水溶性化合物，然後隨膽外或尿液排出體外。而有些藥物則不被轉變為極性化合物，在肝臟中直接降解或滅活。

　　據研究，藥物的代謝大部分是由肝細胞中的內質網完成的。這是因為內質網中還含有輔酶，特別是還原型輔酶II。

　　此外，藥物在肝臟的代謝中還受到性別、年齡、種族、個體差異、給葯途徑、有無服用酶誘導劑及酶抑製劑、肝細胞有無疾病、膽汁排泄、腸肝循環、腸道菌叢以及藥物損傷肝臟與某種藥物在機體（或肝臟）內的停留狀態等等因素的影響，致使許多藥物對肝臟都具有直接或間接的毒害作用。

　　肝臟既是藥物代謝的主要場所，同時也成了藥物毒性反應的主要靶器官。如果某類葯使用時間過長、劑量過大，或屬於特異體質的病人，都有導致肝損害的可能；尤其是肝功能不全的病人其受損害的可能性則更大些，產生的危害性也相對更大些。

　　確診為藥物性肝損傷患者100例的臨床資料，中藥類佔24%，為各種導致肝損傷藥物種類之首。林愛金[2]綜合了國內1998年至2002年發表的9篇有關藥物性肝炎的報道，中藥引起的肝損害佔30.00%～74.14%不等，而且有逐年上升的趨勢。

　　對中藥的肝毒性必須正確認識

　　以前認為中藥是「天然的」不是化學合成的藥物，因而沒有不良反應，可以放心使用的觀點，應當予以糾正。王金榮和徐瑞蓮[3]認為，中藥引起肝損害的發生率，正以146.7％的速度遞增。筆者認為，對中藥的肝毒性過於誇大也是不恰當的。中藥的肝毒性是客觀存在早已有之，近年來中藥應用的廣泛、不正確的使用而增加了肝損傷的發生率。

　　但主要的可能還是臨床醫生重視此類問題以後，增加了相關的報道，給人以中藥引起肝損害的速度正在飛速進展的感覺。

　　常用中藥有數百種，其組成的復方可能數萬種，按用途或化學成分可分為好多種類。現研究報告多將中藥算作一類，而將西藥分成很多類，比較結果，中藥致肝毒性的比例自然名列前茅。

　　以《藥物性肝損傷100例臨床病理分析》為例[1]，藥物性肝損傷患者中中藥類佔24%，激素類引起者為11%，解熱鎮痛葯及抗風濕類藥引起的也為11%，如將各種西藥也算作一類，則占肝損傷發生的36%，這還不包括24%原因不明的患者中的一部分。由此可見，某些中藥的肝毒性是存在的，但尚不在藥物性肝損傷中佔主要地位。只要正確選擇、恰當應用中藥，可以達到安全有效的治療目標。

　　1. 可致肝損傷的常用中藥近年來報道的導致肝臟損傷的中藥[4-9]，其毒性物質與其含有的生物鹼、甙、毒蛋白、萜、內酯以及金屬成分有關[10]。如雷公藤含雷公藤鹼[11]，黃葯子含薯芋皂甙、薯芋毒皂甙，蒼耳子含毒蛋白，苦楝、艾葉、決明、貫眾等含萜或內酯[12]，砒石(紅砒、白砒) 成分為三氧化二砷。至今臨床發現可致肝損傷的常用中藥有：黃葯子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼朮、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、硃砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。

　　已知臨床上可引起肝損傷的中藥復方製劑有：壯骨關節丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風膠囊、白復康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風通聖散、濕毒清、血毒丸、追風透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。

　　經動物實驗發現可導致肝損傷或誘導肝癌的中藥有：四季青、地榆、梔子、五倍子、石榴皮、訶子、石菖蒲、炒小茴香、川椒、炒麥芽、肉桂皮、八角、青木香、木通、硝石等。此外,一些外用中草藥誤服後也可致不同程度的肝損害：如魚膽、魚藤、海兔、雄黃、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。

　　必須指出的是，上述有一些中藥的肝毒性尚缺少可靠的臨床資料加以證實。而經動物實驗證實的肝毒性，又因中毒劑量超出臨床常用量數十倍甚至數千倍，不但對臨床用藥的指導意義不大，反而說明這些中藥在臨床常規應用是安全的。

　　2. 中草藥造成肝損害的臨床表現中草藥所致的肝損傷沒有特異性, 其臨床表現與常見肝病相似, 病理改變雖也無特異性但表現可呈多樣性, 可出現急性肝細胞損害、膽汁淤積、血管損害、慢性肝炎伴纖維化、肝硬化、暴發性肝衰竭或肝臟腫瘤等各種病理變化。停葯後, 多數肝臟損害是可逆的。急性肝損害的常見臨床癥狀為乏力、納差、厭食、腹脹、噁心嘔吐、尿黃、肝區不適等，少數患者可有皮疹、發熱；黃疸的出現代表肝細胞損害明顯或出現了肝內膽汁淤積；嚴重者出現肝昏迷、消化道大量出血或伴有腎功能衰竭甚至死亡。

　　慢性患者常有納差、乏力；肝硬化患者可出現消瘦、腹瀉、腹水、脾大與消化道出血等。體征上可有鞏膜皮膚黃染、肝臟腫大伴有壓痛等。一般來說，急性肝損害、藥物過敏反應與劑量過大、肌肉或靜脈給葯有關；慢性肝損害則多為長期用藥引起的藥物毒性蓄積所造成。

　　3.中草藥引起肝毒性損害的原因中草藥因素: （1）中草藥的化學成分和藥理活性非常複雜, 許多植物擁有一套防禦系統, 通過合成化學物如生物鹼和周期性多肽, 對吃這些植物的動物產生毒性作用而獲得自身保護。這些化學物可能直接作用於生物化學靶物,在一定的劑量範圍內可供治療使用,或者可能導致細胞死亡。

　　肝臟作為處理化學物的工廠, 發揮其清除和代謝親脂性的內源性和外源性化學物的作用,有可能接觸到反應性的中間代謝產物，導致損傷。（2）傳統上認為「無毒」的中藥品種,現代臨床卻發現其具有肝毒性，如黃葯子、天花粉、番瀉葉、何首烏等。

　　（3）中草藥中同名異物或異名同物的情況不少，可因誤認誤用而致中毒。如防己有廣防己、粉防己等之別，廣防己臨床報道有肝、腎毒性。（4）藥物因產地、種植、採收季節、加工炮製、運輸貯存等條件不同, 也可影響其藥效和不良反應，如服用大劑量未經炮製的生首烏會導致肝臟的損害。

　　（5）中草藥引起的肝毒性損害也與劑型、劑量、配伍和使用方法等有關，如中藥梔子常規劑量為3～9g，倘若服用30g甚至更高的劑量，可能會導致肝臟的損傷。

　　機體因素：（1）因患者自服、誤服或迷信某些有毒的中草藥、中成藥或秘方、偏方；或由於醫生或患者缺乏對某些中草藥製劑具有潛在的肝毒性的認識, 因而服用中草藥劑量過大,或用藥時間過長而引起肝損害。

　　（2）因年齡或健康狀況不同, 如老人、小兒、體弱、孕產婦及肝腎功能障礙者, 都較易引起中毒反應。（3）少數人因個體差異的原因，在常規劑量也可發生毒性反應；某些人存在遺傳性肝臟代謝缺陷的疾病，容易導致藥物性的肝損傷；機體對中草藥或其代謝產物的特異質反應（idosycracy）和過敏反應, 即通過免疫介導機制損害肝臟。另外, 由於目前因技術原因對中草藥尤其是復方的葯代動力學研究甚少, 我們不了解服用一種中草藥後可對有關藥物代謝酶的活性帶來何種影響, 這種影響可能會導致同服的其他藥物在體內蓄積或發生代謝轉化, 從而對肝臟產生毒性作用。

　　4. 藥物性肝炎的診斷對中草藥所致藥物性肝病的診斷, 最重要的是要詳細詢問患者的病史和服藥史。由於缺乏特異性的診斷方法, 所以要考慮在服用中草藥、疾病發作（出現肝炎樣癥狀或黃疸，肝臟相關酶學的異常，同時可伴有發熱、皮疹等變態反應表現）、停服該葯後的反應、以及任何有意(倫理學不允許醫生讓患者停葯後再服相同藥物再引起肝損傷來加以驗證)或無意的藥物再激發的病史之間的時間關係。

　　需要在排除其他肝病, 如各種病毒性肝炎, 酒精性肝病, 非酒精性脂肪肝, 血色病, 自身免疫性肝病和西藥所致的肝損傷等後, 才能作出診斷。必要時需做肝穿刺活組織檢查。患者多有對其他藥物過敏史。

　　5. 預防與治療預防：（1）正確認識中藥的肝毒性。（2） 對患者加強宣傳教育和指導, 建議患者在醫生指導下服用藥物，防止或糾正其亂服保健品、民間單偏方或中西藥物,此舉既可減輕肝臟的代謝負擔,又可避免藥物對肝臟潛在的毒性損傷。

　　（3）醫生在診療過程中要盡量避免應用文獻已有報道可引起肝損傷的藥物, 按照藥典規定或推薦的劑量、服法和療程合理處方用藥。（4）應用中草藥或中成藥治療的患者一旦發現皮疹、黃疸，應立即停葯，並檢查肝功能。

　　治療：（1）一旦發現肝損傷，立即停服任何可疑的藥物。（2）卧床休息。（3）給予足夠的熱量、蛋白質、維生素，可靜脈輸注高滲葡萄糖以加速藥物的排泄。（4）可在辯證施治基礎上應用有保肝降酶作用的中藥和成藥,及時複查肝功能和B超以了解疾病進展和判斷療效。（5）可能的話，根據藥物性質給予解毒劑；明顯淤膽者可給予熊去氧膽酸或腎上腺皮質激素。

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（責任編輯：陳乓）