類腦器官體重現大腦發育秘密細節，「人造大腦」或可期待

如果說人體有哪一個器官是最不可或缺而又最神秘莫測的，那麼答案一定是人腦。正是得益於高度發達且結構複雜的人腦，我們可以進行順暢的交流對話、肆意的胡思亂想、以及在思考自我的過程中意識到自身在宇宙中的渺小。

甚至，我們全部的喜怒哀樂、性格習慣，都是由這個不到3斤重、充滿脂質的細胞團所決定的。

然而，我們對自己的這個「CPU」卻彷彿知之甚少。即便人類已經對神經細胞和模式動物的研究已經令我們大大加深了對大腦的認知，可畢竟人腦過於的複雜，所以至今為止，人腦發育過程中的諸多細節仍然是一個謎。

在今日上線的新一期《自然》雜誌中，來自斯坦福的Pasca博士團隊和來自哈佛的Arlotta博士團隊發表了兩篇論文，不約而同地介紹了基於人類幹細胞的「人造大腦」——類腦器官體對人腦發育的研究。

那麼，到底什麼是類腦器官體呢？

得益於幹細胞科學的進步，科學家通過對一些幹細胞進行化學誘導，這些幹細胞可以分化成為神經細胞。經過懸浮培養，這些神經細胞可以形成一個個錯綜複雜而又鮮活的神經細胞聚合團，這些聚合團常被稱作類腦器官體。

這些類腦器官體具有大腦的初級形態，但並不是真正的大腦，而是研究者為了研究而製造的簡化模型，就像船模一樣的各種模型。類腦器官體最初大多數被用在疾病研究中，最典型的就是寨卡病毒導致的小頭畸形這種與大腦形態大小相關的疾病。

圖 | 類腦器官體

眾所周知，人類大腦複雜且精細，需要上百萬的細胞協同工作。在這個過程中，抑制性神經細胞對興奮性神經細胞的調控起到了重要的作用。興奮—抑制失調被認為是很多大腦疾病的根源，比如癲癇、孤獨症等。

在胚胎髮育過程中，興奮性神經細胞在前腦背側產生，而抑制性神經細胞在前腦腹側產生。在發育的隨後幾個月里，抑制性神經細胞努力接近對方、融合、成熟、並整合成神經網路。這一過程是腦發育的一大里程碑，之前從未有人成功將此過程在體外建模。

為了在體外重建這一過程，Pasca團隊通過不同的誘導，分別得到興奮性神經細胞與抑制性神經細胞聚合團。他們將這兩個類腦器官體放到一起進行培養。兩個細胞團開始融合，抑制性神經細胞穿過興奮性神經細胞團到達特定的位置，成功再現了這一過程。

圖 | 使類腦器官體融合

為了觀察疾病對抑制性神經細胞遷移的影響，Pasca團隊又使用提摩西綜合征（一種遺傳病，患者有孤獨症的表現）患者體細胞培養分化出類腦器官體，進行的相同的實驗。結果讓人欣喜。通過對抑制性神經細胞的追蹤，他們發現患者的抑制性神經細胞與健康細胞不同，並沒有特定的遷移方向。

Pasca博士認為，造模成功為使用患者來源的類腦器官體進行藥物篩選提供了可能。那麼問題來了：這些「人造大腦」究竟有多像真正的人腦？

圖 | 一個白白胖胖的「人造大腦」

來自哈佛的Arlotta團隊對這些問題有一個很好的回答。

他們猜測，也許通過長時間的培養，類腦器官體可以分化出更多的細胞類型。為了長時間培養，他們將幹細胞形成的微型胚胎體「種植」在含有神經誘導因子和神經營養因子的培養液里。細胞團就這樣在一個相對不受約束的環境中，慢慢生長了近一年的時間。

結果是讓人興奮的，或者說是驚人的。

為了研究類腦器官體中細胞的多樣性，他們對來自 31 個人類來源的類腦器官體中的 8,000 多個細胞進行了單細胞測序，並分析它們的基因轉錄組特點。

他們發現類腦器官體中的不僅僅有星型膠質細胞，神經上皮細胞等成分，還有廣泛且多樣的神經細胞，包括多巴胺能神經細胞，前腦神經細胞，甚至視網膜中的感光細胞、雙極細胞和神經節細胞。進一步的分析還發現了上述細胞多種亞型的存在，說明類腦器官體中細胞有極高的多樣性。

圖 | 類腦器官體

在類腦器官體生長的前六個月，研究者觀察到各種神經細胞的形態逐漸發育成熟，產生樹突棘等結構。這說明它們正在與其他神經細胞建立連接。

除此之外，研究者還發現先前存在的視網膜感光細胞進一步分化成視桿細胞和視錐細胞，與人體中自然生長的過程十分相似。

生長到8個月時，類腦細胞體中甚至形成了活躍的神經網路。因為類腦細胞體中存在感光細胞，研究者十分好奇這些感光細胞是否有功能，並激活相關的神經網路。研究者將記錄神經細胞電活動的電極插入類腦細胞體，來記錄神經細胞興奮時產生的電活動。

當把一束光照在類腦細胞體上時，其中的感光細胞產生了劇烈的電信號變化。隨後，這些感光細胞，使網路中的一系列細胞都興奮了起來，點亮了整個神經網路！

這意味著類腦器官體可以形成有功能的神經環路，在某種程度上具有類似真腦的自我調控功能。這些結果都表明類腦器官體在很多方面成功模擬了人腦，雖然在可見的幾年之內它還不能發展成為真正的人腦，但更加遙遠的未來還真的說不準。

也許有一天，人們可以根據自己的腦中的連接定製「人造大腦」，複製自我的思想，甚至以一種奇怪的方式「長生不老」。想到這裡，你，怕了么？

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參考文獻：

https://www.wired.com/2017/04/scientists-brew-creepiest-batches-brain-balls-yet/

http://dx.doi.org/10.1038/nature22047

編輯：沙吉惠/Verdi