朱大龍教授：脂肪調控-代謝性疾病/肥胖治療新視點

07-05

作者：南京大學醫學院附屬鼓樓醫院朱大龍

朱大龍教授

說到脂肪組織，不得不提到肥胖，眾所周知肥胖是2型糖尿病患病率升高的主要風險因素，一方面肥胖導致脂肪組織的堆積會增加2型糖尿病的發生風險；另一方面脂肪組織的缺乏也會增加糖代謝和脂代謝紊亂的風險。所以我們會質疑脂肪組織在代謝調節中到底起到怎樣的角色。

事實上20多年來，人們對脂肪組織的認識確實在不斷的更新和完善中，30年前人們認為脂肪主要是用來進行能量的儲存和保暖，對人體器官起支撐和保護作用；後來發現脂肪細胞里有瘦素（leptin）、脂聯素（Adiponectin）、脂肪酶等，而直到現在人們才發現脂肪組織中有超過600個脂肪因子，有不同功能、不同「顏色」的脂肪存在。脂肪細胞其實是一個特別的內分泌細胞，能釋放多種細胞因子，炎症相關因子以及能量和代謝相關因子，參與到了很多系統和器官的生理及病理功能中。近年來內分泌代謝性疾病領域比較關注的一個話題就是白色脂肪的棕色化以及棕色脂肪的活化。一、脂肪的種類

說到白色脂肪棕色化，我們得先了解一下目前對脂肪組織的分類。

脂肪細胞可以分為：白色脂肪 (White Adipose Tissue, WAT)，它用來進行能量儲存；棕色脂肪(Brown Adipose Tissue, BAT)，用來耗能產熱；米色脂肪（Beige/Brite Adipose Tissue）同樣具有耗能產熱的作用；還有粉色脂肪（Pink Adipocyte）實際上是一種乳腺腺泡上皮細胞，常見於哺乳期婦女，具有產生和分泌乳汁的作用。

白色脂肪將過剩能量以中性脂肪形式儲存，供機體在需要時使用，是體內脂肪的主要儲存形式。棕色脂肪主要分布在肩胛骨間，腋窩和腎周。WAT在小鼠終身存在，產熱維持體溫，而在人類，主要存在於嬰兒肩胛間，2歲後就逐漸消失。既往認為成年人不存在BAT，近年PET/CT掃描提示在頸部，鎖骨上，腋窩，和脊柱旁等部位也存在BAT。米色脂肪往往存在皮下白色脂肪中，研究發現在某些條件和刺激下白色脂肪（主要是皮下脂肪）中會出現米色脂肪細胞，米色脂肪具有和棕色脂肪相似的特性和功能。

二、棕色脂肪和白色脂肪的特點

BAT的脂肪小滴豐富，是多泡脂肪，富含線粒體，因此能進行能量代謝。解偶聯蛋白-1（UCP-1），也叫增溫素，是表達WAT的特異性蛋白標誌物，一般位於線粒體內膜，用於將ATP的能量轉化為熱量。它也是科研活動中判斷棕色脂肪的一個重要生物標誌物。棕色脂肪和米色脂肪均能耗能產熱、減少體重、改善胰島素敏感性。BAT來源於生皮肌節的幹細胞，與骨骼肌同源，均可表達Myf5。米色脂肪與WAT同源，但其表達的特異蛋白與BAT有重疊。Transl等人近期發表的系統性回顧分析認為和棕色脂肪功能相關的關鍵分子主要有：過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR-γ），是重要的細胞分化轉錄因子，活化後誘導基因表達，與BAT細胞分化有關； PPAR-γ共激活因子1a（PGC-1a），是目前發現的第一個與PPAR-γ相互作用介導BAT分化的蛋白，可以促進UCP-1表達誘導線粒體合成；PRDM16（PRDI-BFI-RIZI homologous domain containing 16），是一類結構轉錄因子，在BAT中高表達，可以和其他兩個關鍵分子構成PRDM16-PPAR-γ-PGC-1a複合體，促進UCP-1表達，誘導BAT分化和轉化。

2010年有人對既往進行PET/CT的數據作了系統性回顧分析，發現糖尿病患者的BAT檢出率僅為6.8%，糖尿病患者的BAT檢出率以及BAT面積和活性均顯著低於非糖尿病患者。同一年發表在《臨床內分泌代謝雜誌》上的文章指出成人BAT和BMI、年齡及空腹血糖呈負相關關係。隨後的2011年很多高影響因子的雜誌上都刊登了關於BAT的文章。如Nat.Med報道了他們的研究結果：發現在冷刺激下，肥胖小鼠的BAT得到活化，BAT能夠攝取甘油三酯並獨立於胰島素水平和胰島素抵抗。同年，《Cell Metabolism》雜誌上刊登了成人同樣在冷刺激下會產生BAT的活化，BAT較冷刺激前能顯著提升對葡萄糖的攝取能力，而對sWAT，vWAT和骨骼肌無影響，BAT中GLUT4的表達顯著高於WAT。而另一研究者的文章發表在《Obesity》再次證實了健康成人在低溫刺激下BAT明顯增多，全身耗能顯著增加。2013年仍然是國外研究發現在高脂餵養的小鼠腹腔里移植BAT，肥胖鼠的體重和糖代謝均可得到顯著改善，並呈劑量依賴的關係。2014年發表在《International Journal of Obesity》的文章進一步表明：BAT是血糖和HbA1C獨立決定因素。所有這些研究無不告訴我們：BAT是一類可以幫助改善糖脂代謝及減重的有益的脂肪細胞，而且這樣的循證醫學依據越來越多。

因此擺在我們面前的問題是：哪些措施能夠實現白色脂肪棕色化（又叫作「米色脂肪化」）或棕色脂肪的活化？

三、白色脂肪棕色化的策略

1. 冷刺激：目前已有很多人體研究證實寒冷刺激可以促使人體中BAT的活化和增加，從而產生耗能產熱以及體重的減輕。

2. 運動：目前已有的依據絕大多數基於動物模型的結果。發表在今年的《Diabetes》雜誌上的一項研究就證實了運動可以促進高脂飲食的小鼠皮下脂肪向米色脂肪轉變，並增加表達棕色化的特異性蛋白UCP-1水平，改善糖耐量；但當把米色脂肪移植到內臟脂肪中後並不再發生UCP-1的表達和糖代謝的改善，但人體研究的數據還很少，怎樣標定運動的量和持續的時間都是值得考慮的問題。

3. 飲食：在一些動物研究中發現如不飽和脂肪酸ω-3、白藜蘆醇、辣椒素、岩藻黃質、鮭魚蛋白水解物、共軛亞油酸、扇貝粉等飲食因素和限制一些富含甲硫氨酸或亮氨酸食物可以促進BAT活化和WAT棕色化。特別是關於葡萄酒中提取的白藜蘆醇的研究，不僅在動物，而且在人體均有比較新的研究成果的報道，提示白藜蘆醇能夠促進WAT特異性蛋白的表達，但推廣性和可重複性還需要更多的商榷和研究驗證。

4. 多種因子包括細胞因子、激素或內分泌因子的干預和調節。這裡主要提三個細胞因子：成纖維細胞生長因子21（FGF21），2012年《Genes Dev》就刊登了一項動物研究發現連續3天將重組的人FGF21注入小鼠肩胛區，可以檢測到無論是BAT、scWAT還是腎周脂肪中產熱基因的表達增加，UCP-1表達增加，結果證實FGF21能夠促使白色脂肪棕色化。鸞尾素（Irisin）：一種參與糖代謝的關鍵調節激素，2014年發表在《Diabetes》上的一項體外研究表明Irisin可以誘導脂肪棕色化，上調脂肪細胞UCP-1的表達。脂聯素：它是唯一存在於脂肪細胞中的一種脂肪細胞因子，是眾多脂肪細胞因子中調節脂肪攝取能量的脂肪因子。來自香港的一項關於脂聯素和棕色脂肪化的研究結果刊登在今年的《Cell Metabolism》上。這項研究表明：在寒冷刺激下脂聯素能夠促進皮下脂肪向米色脂肪轉變，而且主要是通過促進M2巨噬細胞的表達增加來實現白色脂肪的棕色化。這項研究不僅揭示了脂聯素在白色脂肪棕色化中起著非常重要的作用，同時還進一步闡述了脂聯素是如何促使棕色化的機制。

5. 藥物治療：2012年《Diabetes》上刊登的一項研究顯示GLP-1注入小鼠腦室後可以看到BAT的溫度顯著增加，支配BAT的交感神經電生理活性明顯增加，因此推斷：GLP-1能夠參與中樞對BAT功能的調控。基於此，隨著近兩年GLP-1RA的上市，國內外學者先後都開展了一些相關研究，大部分的研究顯示GLP-1RA能夠使得產熱基因表達明顯增加和減重，並且這些改變與進食控制無關。一些動物研究還進行了脂肪組織的活檢證實應用GLP-1RA後發生了白色脂肪的棕色化。而另一類藥物主要基於對PPAR-γ的研究。上文已提到PPAR-γ是與BAT功能密切相關的關鍵分子之一。既往研究已證實PPAR-γ激動劑能夠促使白色脂肪棕色化，因此這一類藥物理論上存在這方面的能力。但兩種藥物都存在同樣的問題：如具體多少劑量才能產生棕色化效應？有無量效關係？是否能長期服用等等問題目前都還沒有答案。

6. 幹細胞水平的促分化：國外已有研究報道了幹細胞促分化為棕色脂肪細胞的相關研究成果。在條件允許情況下幹細胞水賓士療的確是未來醫療技術領域中很有希望的發展方向。但幹細胞的管理有待規範和管控。

7. 細胞水平的重編程：今年的《Obesity》雜誌上刊登了我們開展的一項研究。在這項研究中我們首先利用分子克隆技術建立了超活性的合成蛋白M3-PPAR?，利用體細胞——無多能分化能力的成肌細胞通過重編程技術轉為具有棕色脂肪特性的脂肪細胞，進一步通過qPCR、Western Blot 等檢測到WAT表達的特異性蛋白水平的明顯增加並且通過檢測細胞內線粒體的水平，進一步驗證經轉導後的M3-PPAR?脂肪細胞是具有正常生理功能的棕色脂肪細胞。該項研究成果為國際上首次報道。未來還需要進一步明確這樣的一個超活性的M3-PPAR?複合體是否具有高度選擇性的棕色脂肪化變能力，M3-PPAR?促使棕色話轉變的機制是什麼等等問題。

四、對未來的展望

如前所述，脂肪細胞的功能我們也只是近十餘年來才對它有了多一些的了解，而關於白色脂肪棕色化的治療領域策略中涉及到的很多通路和細胞因子在機體內到底是怎樣的作用和關係，還有很多未知的問題要去解答。但無論怎樣，近年來關於脂肪棕色化治療探索的研究成果也給我們帶來很多信心和希望。我們需要更多、更深的機制的探索和挖掘，才能來談未來的科研方向。就個人來說非常看好細胞水平的重編程技術未來在治療領域的拓展和廣泛使用，而對重編程後的細胞如何具備或維持高度選擇性應該是亟待更深入研究來解決的問題。