大環內酯抗生素長期治療可改善支氣管擴張加重

患者 24 小時的痰重量變化值

大環內酯抗生素如乙琥紅霉素或可改善非囊性纖維化支氣管擴張患者 (CF) 的臨床結局，然而，治療引起的大環內酯抗生素藥物抵抗性的風險尚未明確。日前，澳大利亞女王公園醫院的 David J. Serisier 博士等人的研究顯示，對於非囊性纖維化支氣管擴張患者人群，與安慰劑相比，連續 12 個月使用乙琥紅霉素可引起肺癥狀加重的中度減少，大環內酯抗生素類藥物抵抗性發生率也有所增加。論文發表於 2013 年 3 月份最新一期的 JAMA 雜誌在線版。

這一研究旨在評估低劑量乙琥紅霉素治療 12 個月，對於有頻發肺癥狀加重病史的非囊性纖維化支氣管擴張患者的臨床有效性和抗菌劑抵抗性代價。這一為期 12 個月隨機雙盲、安慰劑對照乙琥紅霉素試驗納入了當前不吸煙成人非囊性纖維化支氣管擴張患者，受試者此前 2 年或更長時間內有感染性加重病史。研究在澳大利亞教學醫院完成，時間為 2008 年 10 月至 2011 年 12 月份。試驗受試者由其它中心的呼吸科醫生和公共廣告予以補充。患者分別接受紅霉素丁二酸乙酯 (400 mg) 或安慰劑治療。

試驗主要終點為治療方案明確的肺癥狀加重 (PDPEs) 平均每年每人發生率，次要結局包括口咽鏈球菌相關的大環內酯抵抗性和肺功能。

結果顯示，共有 679 例患者入選，其中 117 例被隨機分組（58 例接受安慰劑對照治療，59 例乙琥紅霉素治療），有 107 (91.5%)例患者完成研究。研究發現，乙琥紅霉素顯著性減少了總 PDPEs（均值，1.29 [95% CI, 0.93-1.65] vs 1.97 [95% CI, 1.45-2.48]每年每患者，發生率 [IRR], 0.57 [95% CI, 0.42-0.77]; P = .003）以及基線綠膿假單胞菌氣管感染的預設亞組 PDPEs 發生率（平均差，1.32 [95% CI, 0.19-2.46]; P = .02）。研究觀察到，與安慰劑組相比，乙琥紅霉素減少 24 小時痰產生（平均差異，4.3 g [四分位差[IQR], 1 to 7.8], P = .01）並改善了肺功能衰竭（應用支氣管擴張劑後第一秒用力呼氣容積(FEV1)/ 用力呼氣量(FVC) 的平均絕對差值 2.2% [95% CI, 0.1% to 4.3%]; P = .04）。乙琥紅霉素增加了口咽鏈球菌大環內酯抵抗性產生的比例（平均差值，27.7% [IQR, 0.04% to 41.1%] vs 0.04% [IQR, ?1.6% to 1.5%]; 差值, 25.5% [IQR,15.0% to 33.7%]; P < .001）

研究人員由此得出結論，對於非囊性纖維化支氣管擴張患者人群，與安慰劑相比，連續 12 個月使用乙琥紅霉素可引起肺癥狀加重的中度減少，大環內酯抗生素類藥物抵抗性發生率也有所增加。

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兩項隨機對照研究 (BLESS 和 BAT) 顯示，非囊性纖維化支氣管擴張患者使用小劑量大環內酯類抗生素 12 個月可顯著減少肺部癥狀加重。然而，研究者警告道，抗生素耐葯問題可能會影響這種方法在臨床實踐中的應用。

BLESS 研究（支氣管擴張和低劑量大環內酯類抗生素研究）結果顯示，紅霉素組每例患者每年的肺部癥狀加重的年平均發生率為 1.29，而安慰劑組為 1.97(P=0.003)。BAT 研究（支氣管擴張和長期阿奇黴素治療）結果顯示，阿奇黴素治療組患者 1 年後加重的中位數量為 0 例，與之相比，安慰劑組患者有 2 例（P<0.001）(JAMA 2013;309:1251-9).

兩項試驗與去年發表的 EMBRACE 試驗結果一致 (Lancet 2012;380:660-77)，它顯示與安慰劑組相比，500 mg 劑量的阿齊紅霉素治療 6 個月可減少肺部癥狀加重，與這些患者在此前的一年中至少發生過一次加重。

BLESS 和 BAT 試驗結果為大內環酯長期維持治療支氣管擴張的獲益提供了強有力的支持，J. Stuart Elborn 和 Michael Tunney 博士在隨刊術語中說 (JAMA 2013;309:1295-6)。「由於缺乏支氣管擴張的治療證據，這些研究結果以及近來發表的 EMBRACE 試驗受到關注，因為他們為支氣管擴張的有效治療提供了證據基礎」，英國女王大學的評論者這樣寫道。

支氣管擴張的特徵為氣管增寬——特別是小氣管和近端中等大小支氣管粘膜增厚，以及支氣管炎症。患者大多具有頑固性慢性咳嗽和痰、肺功能損傷、以及感染引起的加重等表徵。

BLESS 研究是一項在澳大利亞進行的單中心研究，納入 117 例過去 1 年內具有≥2 次感染性加重史的門診患者。患者接受 2 次 /d 紅霉素 (400 mg) 或安慰劑治療。紅霉素組和安慰劑組患者的平均年齡分別為 61.1 歲和 63.5 歲。

紅霉素治療使年平均加重發生率相對降低 43%。在銅綠假單胞菌呼吸道感染亞組患者中也觀察到加重發生率顯著降低。此外，澳大利亞南布里斯班 Mater 成人醫院的 David Serisier 博士及其同事說，紅霉素可減少 24 h 痰量和改善肺功能。

BAT 研究由荷蘭阿爾克馬爾醫療中心的 Josje Altenburg 博士及其同事在 14 個荷蘭醫院進行，納入 83 例過去 1 年內具有 3 次或 3 次以上呼吸道感染史的門診患者。患者隨機接受 250 mg/d 阿奇黴素或安慰劑治療。阿奇黴素組和安慰劑組患者的平均年齡分別為 59.9 歲和 64.6 歲。

結果顯示，阿奇黴素組患者在研究期間發生至少 1 次加重的風險顯著低於安慰劑組 [46.5% vs. 80%，風險比 (HR)=0.29]。荷蘭阿爾克馬爾醫療中心的 Josje Altenburg 博士評論說，為維持臨床穩定，需接受阿奇黴素治療的患者數量為 3.0。與安慰劑相比，阿奇黴素治療還可改善肺功能。

長期使用這些抗生素治療的問題在於可能產生大環內酯類耐葯。Altenburg 博士及其同事報道，在 BAT 研究中，阿奇黴素組和安慰劑組的大環內酯類耐葯發生率分別為 88% 和 26%。在 BLESS 研究中，Serisier 博士及其共同作者觀察到，紅霉素組大環內酯類耐葯口咽部鏈球菌比例增加，中位增加 27.7%，而安慰劑為 0.04%(P＜0.001)。

Serisier 博士及其同事承認，「大環內酯治療引起的細菌抵抗性要求臨床實踐中須謹慎應用這一療法。」他們補充說，抵抗性形成的潛在風險可能會阻止大環內酯藥物的廣泛使用。「支氣管擴張患者長期大環內酯治療的獲益會被大環內酯抗生素類和氣管微生物群其他抗生素類抵抗性產生的可能性所抵消，」 Elborn 和 Tunney 博士在他們的隨刊術語中這樣表示。

「進一步的長期研究是必要的，以明確大環內酯藥物長期維持治療，氣管微生物群和抵抗性產生以及支氣管擴張患者的臨床效應之間的關聯。」他們注意到。

BLESS 研究獲 Mater 成人呼吸研究信託基金資助。Serisier 博士聲明從阿斯利康等公司獲得酬金、演講費或差旅費。BAT 研究獲荷蘭 Foreest 醫學院和葛蘭素史克資助。硫唑嘌呤片劑由荷蘭梯瓦公司提供。Altenburg 博士聲明無經濟利益衝突。

隨刊述評：大環內酯類抗生素療效和耐葯並存

英國貝爾法斯特女王大學的 J. Stuart Elborn 博士和 Michael Tunney 博士指出，這兩項研究表明，長期大環內酯類維持治療對支氣管擴張患者有益。不過，兩項研究中的大環內酯類耐葯率均較高，當然，在長期應用其他抗生素時也會出現這一耐葯率高的問題。因此，在進行長期抗生素治療時，需權衡其獲益和風險 (JAMA 2013;309:1295-6)。

這兩項研究探討的都是已知的致病菌，如共生口咽部鏈球菌 (BLESS 研究) 及流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌(BAT 研究)。而我們知道在這些患者的痰液中還存在其他多種細菌，其他細菌的耐葯問題也需要進一步研究。

這兩項研究未採用定量培養來確定痰液總細菌負荷或各種細菌密度的降低是否與加重頻率的減少相關，因此作用機制尚不清楚。雖然這些研究表明紅霉素和阿奇黴素可降低肺部加重發生率和改善肺功能，但由於耐葯問題的存在，可能難以將這些研究結果外推至更廣泛的臨床人群，並且要確定哪些患者可從長期大環內酯類抗生素治療中得到最大益處也有難度。未來需開展進一步長期研究，以更好地確定支氣管擴張患者中大環內酯類維持治療、呼吸道微生物組 (microbiome) 和耐葯基因組 (resistome) 及臨床療效之間的關係。

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編輯： 棟樑