2016年度「肺癌」重大研究盤點|一言不合,打包帶走!

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2016年度「肺癌」重大研究盤點

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即將過去的2016年里,免疫治療取得突破性進展,靶向治療「同癌異治」和「異癌同治」的理念落地生根,肺癌治療進入精準醫療時代。

盤點

1

免疫治療

開啟肺癌治療

新「篇章」

免疫藥物最新研究進展

一、Pembrolizumab (商品名Keytruda?,中文名:派姆單抗):

2016年10月24日,pembrolizumab 成為首個批准用於PD-L1蛋白過表達的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的一線免疫治療藥物。

1.臨床獲益之:免疫治療VS化療

2015年,pembrolizumab作為NSCLC二線治療藥物被批准,今年獲快速批准成為一線治療藥物,是基於兩項對比化療(分別為含鉑化療組、多西他賽組)的臨床試驗結果,結果顯示pembrolizumab組OS(總生存期)、PFS(無進展生存期)顯著改善,尤其PD-L1高表達的人群。

2.臨床獲益之:免疫治療+化療 vs 化療

pembrolizumab與含鉑雙葯化療(卡鉑+培美曲塞)聯合使用,作為晚期肺腺癌一線治療藥物的Ⅱ期臨床試驗目前正在進行,有初期試驗結果公布:相比單純化療組,pembrolizumab聯合含鉑雙葯化療(卡鉑+培美曲塞)作為晚期肺腺癌一線治療,有效且耐受良好,客觀反應顯著。

3.臨床獲益之:腦轉移

研究發現,腦轉移患者對pembrolizumab具有良好的耐受性和反應性。

二、Atezolizumab(商品名Tecentriq?):

2016年10月18日,FDA批准PD-L1抗體atezolizumab用於鉑類為基礎的一線化療出現進展的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的治療。

三、Nivolumab(商品名Opdivo?)

2016年9月,nivolumab作為NSCLC一線治療的首個臨床試驗結果表明,nivolumab單葯治療可改善生存,同時發現nivolumab聯合兩種含鉑化療葯治療並沒有額外的臨床獲益,且可能會增加免疫治療的毒副作用,nivolumab有望成為NSCLC一線治療藥物。

盤點

2

靶向治療

肺癌「精準醫療」時代到來

靶向藥物最新研究進展

一、常見驅動變異

(1)第1代EGFR-TKI 埃克替尼——治療腦轉移效果顯著

BRAIN研究比較了攜帶EGFR敏感突變的腦轉移NSCLC患者,使用埃克替尼相對於標準全腦放療(WBRT)的療效差別。結果顯示埃克替尼組半數患者可保持10個月無顱內病灶進展,相對於WBRT延長5個多月。埃克替尼組6個月無顱內進展患者為72.0%,提高了24%。

(2)第3代EGFR-TKI 奧希替尼——T790M突變的新希望

AURA3 III期隨機對照研究證實:奧希替尼對於第一代和第二代TKI治療後進展EGFR T790M突變的NSCLC患者,有效率達到71%,半數患者可保持10.1個月疾病無進展,相對於培美曲塞聯合鉑類的治療,疾病進展風險降低約70%。

奧希替尼通過血腦屏障的能力很強,AURA3研究中有36%的入組患者合併腦轉移(無臨床癥狀),研究發現腦轉移亞組的和無腦轉移患者的治療效果並無二致,證明奧希替尼對腦轉移患者有效。

(3)第3代EGFR-TKI艾維替尼(Avitinib,AC0010)——我國自主知識產權的EGFR-TKI

我國具有自主知識產權的第3代EGFR抑製劑艾維替尼,治療T790M突變的非小細胞肺癌的I/II期研究提示:在所有的124例可評估的患者中,疾病控制率達到85%,進一步的臨床研究還在進行中,值得期待。

(4)第4代EGFR-TKI EAI045——克服「T790M 與C797S順式共存」導致的三代耐葯

與T790M呈順式構型的C797S是三代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、AZD9291)都耐葯的常見突變。EAI045——3代EGFR-TKI耐葯之後又一肺癌靶向新葯,聯合西妥昔單抗(Cetuximab)異位抑制,可以解決AZD9291耐葯問題。不過,該研究結果基於小鼠試驗,期待儘快能有患者數據!

(5)EGFR-TKI老葯新用——EGFR融合有望成為新靶點

EGFR–RAD51融合為肺癌中最常見的EGFR C端融合方式,可通過EGFR-TKI或EGFR單抗老葯新用來治療,EGFR融合有望成為目前已批准的EGFR-TKI的新靶點。

二、罕見驅動變異

(1)克唑替尼適應症擴展——ROS1重排

不再無葯可用

2016年3月11日,克唑替尼適應症擴展,被批准用於ROS1陽性NSCLC患者的治療,為肺癌中罕見驅動變異的治療提供新選擇。

(2)色瑞替尼治療ALK融合——長江後浪推前浪

ASCEND-4研究發現對於ALK陽性的NSCLC患者,一線治療使用色瑞替尼組患者半數患者保持16.6月無進展,相對於化療延長8個多月。客觀緩解率色瑞替尼組為72.5%,高出化療組近50%。對於存在腦轉移的NSCLC患者,色瑞替尼治療達到了高效、持續的系統緩解以及較高的顱內緩解。

(3)艾樂替尼——新ALK抑製劑在肺癌中獲批

2015年12月11日第三個ALK抑製劑艾樂替尼(Alectinib)被批准用於已經對克唑替尼發生耐葯或無法耐受克唑替尼進一步治療的ALK陽性NSCLC患者。今年的J-ALEX研究發現,艾樂替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者,相對於克唑替尼使疾病惡化或死亡風險降低66%,半數以上患者保持20.3個月疾病無進展。因此,艾樂替尼作為ALK陽性非小細胞肺癌一線用藥獲FDA突破性療法資格。

(4) RET融合——凡德他尼療效得到確認

LURET II期臨床研究表明凡德他尼(vandetanib)在治療攜帶RET融合的NSCLC治療效果顯著,因此得到NCCN指南推薦,與克唑替尼相同,推薦證據等級為2A。

(5)達拉菲尼跨適應症應用——效果顯著

到目前為止,BRAF抑製劑達拉菲尼僅在黑色素瘤中獲批。有兩項研究表明,達拉菲尼(Dabrafenib)以及達拉菲尼聯合曲美替尼(trametinib)對攜帶BRAF V600E突變的NSCLC治療效果顯著,因此得到NCCN指南推薦,證據等級為2A。

(6) MET抑製劑新靶點——MET 14號外顯子跳讀突變

MET基因14號外顯子剪切位置發生突變會引起跳讀突變,但這種突變形式對MET抑製劑克唑替尼和卡博替尼依然有效。

(7) 卡博替尼——開闢「罕見驅動變異」新診療模式

卡博替尼(Cabozantinib,XL184)作為一種多靶點酪氨酸激酶抑製劑(TKI),其選擇性不如單純的RET重排抑製劑,但不失為NSCLC小眾分子亞型治療的一種努力嘗試。

(8) 卡博替尼 ko 厄洛替尼——EGFR野生型治療

一項Ⅱ期臨床研究表明,作為EGFR野生型晚期非鱗狀NSCLC的二線或三線治療,卡博替尼單葯或聯合厄洛替尼相比厄洛替尼均顯著改善PFS(4.3months or 4.7months vs 1.8months,p=0·0003),基於卡博替尼的治療方案有望為EGFR野生型肺癌患者提供治療新選擇。

(9)KPT-330——KRAS突變肺癌患者的希望

XPO1抑製劑:KPT-330,通過「協同致死」效應,使KRAS突變型腫瘤縮小,解決直接靶向KRAS突變易發生耐葯的困境,有望為KRAS突變型肺癌患者提供治療新選擇。

(10) 阿帕替尼——療效再獲肯定

阿帕替尼是我國自主研發的針對VEGFR,特別是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑製劑。今年,阿帕替尼用於多線治療失敗的晚期非鱗NSCLC患者,以及二線或三線化療失敗後廣泛期小細胞肺癌患者的療效和安全性得到了肯定,未來可能是這兩類患者的較優選擇。

(11)安羅替尼——值得期待的多靶點抑製劑

安羅替尼也是我國具有自主知識產權的治療晚期非小細胞肺癌的針對多靶點的靶向治療新葯,在之前開展的II期臨床試驗中,安羅替尼較安慰劑相比,可顯著延長患者的總生存期和無進展生存時間。該葯的研發為反覆治療失敗的晚期非小細胞肺癌的治療帶來了新的希望,III期臨床試驗數據預計在2017年1月揭盲,結果值得期待。

(12)靶向藥物聯用,克服耐葯新途徑

有個案報道:一例同時攜帶EGFR突變和MET擴增的肺腺癌患者,使用厄洛替尼疾病進展後,聯合使用靶向藥物同時抑制EGFR突變和MET擴增,療效顯著。

2016年度「肺癌」重大研究盤點 第一期結束~

延伸閱讀

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參考文獻:

1.PMID:27745820

Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.

2.NCT02039674

A Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Chemotherapy or Immunotherapy in Participants With Lung Cancer .

3.PMID:27325277

PembrolizumabHasActivityinPatientswithBrainMetastases.

4.PMID:27466254

Nivolumab May Work as First-Line NSCLC Therapy.

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Liquid Biopsy Holds Its Own in Tumor Profiling.

6.PMID:27207895

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7.PMCID:PMC4929832

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Cracking the Code of Resistance across Multiple Lines of ALK Inhibitor Therapy in Lung Cancer.

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Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors inALK-Rearranged Lung Cancer.

11.PMID:27694386

AcquiredMETD1228VMutation and Resistance to MET Inhibition in Lung Cancer.

12.PMID:27102076

EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer.

13.PMID:27881454

Cabozantinib Is Active in Patients with AdvancedRET-Rearranged NSCLC.

14.PMID:27881453

Cabozantinib Is More Effective Than Erlotinib inEGFR–Wild-Type NSCLC.

15.PMID:27207893

Dabrafenib Active in Rare NSCLC Subtype.

16.PMID:27343442

Acquired Resistance to Crizotinib in NSCLC withMETExon14Skipping.

17.PMID: 27825616

Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial.


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