冬日饑荒：一種挑戰經典達爾文進化論的本質特徵的生物學（非標題黨）

老蟬按：遺傳上有關種族差異的研究，是一個被「政治正確」長期壓制的領域，一不小心就會被扣上種族歧視的帽子。智力、種族、暴力和性取向，並稱為遺傳學四大雷區。老蟬也一直被這些問題所困惑，生物之間基因的相似與其表型的差異，實在是讓人困惑和驚異：我們是被基因決定了的嗎？基因型的微小差異為何在其表現型上會有巨大的差異？我們是要為差異唱讚歌還是要為相似而慶幸？（比如，我們與其他種族之間的各種相似與差異）。傳統的遺傳學和分子生物學都無法解決這些困惑，而且很容易導出一種政治不正確的結論。

而表觀遺傳學給傳統遺傳學打開了一扇光明之門，它聲稱遺傳並非由基因唯一地決定，但也並非如拉馬克那樣的「用進廢退」（這是一種與達爾文進化論不同的觀點，已經被認為是錯誤的），而是一種基於細胞記憶的遺傳學，這種遺傳學受環境影響巨大，可以在數代內產生影響。那麼那些政治不正確的結論就可以有政治正確的解釋了-----如種族間的基因表型差異是可以在短期內在細胞層面得到改變（表型的），而趨於一致和相似----當然，我們不是說可以讓一位黑人在三代內變成白人。

具體關於表觀遺傳學的知識，可以閱讀本文，這篇文章摘自《基因傳》，作者大名鼎鼎，作為一名生物科學家，其《癌症傳》獲得普利策文學獎，而新出的《基因傳》則是為了彌補《癌症傳》的原理上的來龍去脈交待得不夠清楚而作的，可以稱為《癌症傳》的前傳。關於《基因傳》的詳細可參考閱讀：基因時代來臨！人人都應該了解的基因知識！（哲園重磅）

冬日饑荒

表觀遺傳學與沉默的基因

選自《基因傳》

[美]悉達多·穆克吉

同卵雙胞胎擁有完全相同的遺傳密碼。他們不僅共同孕育於同一個子宮，而且通常來說生長環境也極為相似。考慮到這些因素後，我們就不會對雙胞胎之間的一致性感到詫異，如果其中某個雙胞胎患有精神分裂症，那麼另一個雙胞胎罹患該病的概率應該很高。事實上，我們應該思索為什麼這個數字不能更高？例如說概率為什麼不是100%？

-------內莎·凱里（NessaCarey）

《表觀遺傳學革命》

（The Epigenetics Revolutiom）基因概念在20世紀得到了迅猛發展，並且將我們引領到生物學新時代的邊界，而這也為人類社會進步提供了堅定的承諾。與此同時，在其他生物學體系概念、觀點與思想的推動下，基因勢必擺脫原有的束縛，在生命科學的天空里自由翱翔。

------伊夫林·福克斯·凱勒

《生物醫學中的人類學》

（An Anthropology ofBiomedicine）

在前述章節中隱藏著一個亟待解決的問題：如果「自我」只是事件與基因之間交互作用產生的偶然現象，那麼我們又該如何證明這個過程呢？例如，雙胞胎中的一個在冰面摔倒導致膝蓋骨折，然後受傷部位形成骨痂，而另一個雙胞胎卻安然無恙。再如，某位孿生姐妹嫁入了德里的名門望族，而另一個卻只能委身於加爾各答的沒落人家。那麼細胞或機體是通過何種機制來記錄這些「命運」的呢？

其實在過去的幾十年間，人們公認基因就是解決上述問題的標準答案。更確切地來講，答案在於如何調控基因的啟動或者關閉。20世紀50年代，莫諾與雅各布在巴黎已經證實，當細菌所需的養分從葡萄糖轉換為乳糖時，它們將關閉葡萄糖代謝基因並啟動乳糖代謝基因。將近30年以後，兩位研究蠕蟲的生物學家發現，鄰近細胞發出的信號可以決定某個細胞的命運，它們將通過啟動或者關閉主控基因導致細胞譜系發生改變。當某個雙胞胎在冰面摔倒後，其體內促進傷口癒合的基因就會啟動，並且讓骨折斷端硬化形成骨痂。甚至就連大腦在儲存複雜記憶的時候也伴隨著基因的啟動與關閉。當夜鶯遇到其他同類發出與眾不同的鳴叫後，其大腦中的ZENK基因表達水平就會升高。可是如果這種叫聲來自不同的物種或者表現為降調，那麼ZENK基因的表達水平將大打折扣，而夜鶯也不會對於這種聲音留下記憶。

但是對於細胞與機體（針對環境輸入做出應答：跌倒、意外與創傷）中的基因活化與抑制作用來說，它們能給基因組留下某種永久性的標誌或印記嗎？當生物體進行複製的時候，這些標誌或印記可以傳遞給其他生物體嗎？來自環境的信息能否跨代進行傳遞呢？

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我們現在即將進入基因發展史上最具爭議的領域，理清某些重要的歷史脈絡是當務之急。20世紀50年代，英國胚胎學家康拉德·沃丁頓（Conrad Waddington）就曾經嘗試著去理解環境信號對於細胞基因組的影響。他在胚胎髮育過程中注意到，成千上萬種不同類型的細（神經元、肌細胞、血細胞以及精細胞）均源自同一個受精卵。沃丁頓為此做了一個非常形象的比喻：胚胎分化的過程就像無數顆彈珠從溝壑縱橫的斜坡上滾落。他認為每個發育中的細胞在「沃丁頓景觀」中都有自身獨特的路徑，但是由於它們在途中被困在某些特殊的溝坎或縫隙中，因此限制了細胞分化的類型。

在沃丁頓看來，細胞周圍環境對於基因的影響方式令他十分好奇。他將這種現象稱為「表觀遺傳」，其字面含義就是「基因之外」[1]。沃丁頓寫道，表觀遺傳學關注的是「基因與其周圍環境交互作用後產生的表型」。

如果僅憑基因的瞬間啟動與關閉就可決定機體的命運，那麼這個過程為何無法逆轉呢？儘管上述問題看似無足輕重，但卻是長期困擾生物學家的難題：如果不存在「鎖定」命運的正向機制，那麼也就無從談起什麼反向機制。如果基因開關的作用時間轉瞬即逝，那麼為何命運或記憶卻無法做到曇花一現呢？為什麼我們不能返老還童呢？

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此時沃丁頓從一項可怕的人體實驗中找到了理論依據，萬幸其結果並沒有對受試人群的後代產生顯著影響。1944年9月，第二次世界大戰進入最為殘酷的階段，佔領荷蘭的德國軍隊禁止將糧食與煤炭運往該國的北部地區，並且全面封鎖了水陸交通。鹿特丹港的起重機、船隻以及碼頭全部被炸毀，整個情景就像某位電台播音員描述的那樣，只留下了一個「在死亡邊緣痛苦掙扎的荷蘭」。

[1]沃丁頓起初把後成說（epigenesis）當作動詞而非名詞來看待，人們曾經用它來描述單個細胞發育成為胚胎的過程(「後成說」反映了不同類型細胞的胚胎髮生過程，例如，神經元與皮膚細胞均來自原始受精卵。隨著時間推移，「表觀遺傳學」逐漸引起人們的重視，它被用來描述細胞或者生物體在基因序列不變（例如基因調控）的情況下獲得各種表型的途徑。更為流行的說法是，在DNA序列不變的情況下，影響基因調控的DNA發生了化學或物理變化。某些科學家認為「表觀遺傳學」只適用於那些可遺傳的改變，例如，從細胞到細胞或者從生物體到生物體，而「表觀遺傳學」捉摸不定的含義在該領域引起了巨大的困惑。

由於荷蘭的內陸河網四通八達，因此封鎖無疑讓這個處於戰火中的國家雪上加霜，而阿姆斯特丹、鹿特丹、烏得勒支與萊頓等城市的食品與燃料供應完全依賴外界定期運輸。到了1944年初冬，送抵瓦爾河與萊茵河北部省份的戰時配給嚴重供不應求，當地百姓面臨著饑荒的威脅。雖然同年12月水路重新開放，但是航道已經完全凍結。首先是黃油從餐桌上消失，接下來是乳酪、肉、麵包與蔬菜。在絕望、寒冷與飢餓的驅使下，人們先是用自家院子里種植的鬱金香球莖與菜皮充饑，然後又被迫開始食用樺樹皮、樹葉與野草。最終，食物攝入量降至每天約400卡路里，只相當於3個土豆所能提供的熱量。有人曾經寫道，人們「只剩下飢餓與本能」。時至今日，這段歷史依然銘刻在荷蘭人民的記憶中，並且被正式稱為「冬日饑荒」（Hunger Winter）或「飢餓冬天（Honger winter）」。

這場饑荒一直持續到1945年。雖然死於營養不良的男女老幼數以萬計，但是最終還是有幾百萬人得以倖免。在這種營養條件劇烈變化的過程中，實際上催生出某種可怕的自然實驗：當人們擺脫了冬日饑荒的煎熬後，研究人員開始審視突如其來的災難對特定人群的影響，而他們曾經預測人們會出現諸如營養不良與生長遲緩之類的表現。此外，饑荒中倖存的兒童也面臨著慢性健康問題：抑鬱、焦慮、心臟病、牙齦病、骨質疏鬆症與糖尿病等。（著名女演員奧黛麗·赫本也是倖存者之一，她曾經飽受各種慢性病的折磨。）

然而到了20世紀80年代，研究人員卻發現了一種非常有趣的模式：對於那些在冬日饑荒期間懷孕的女性來說，她們的孩子在長大成人後具有較高的肥胖症與心臟病發病率。當然這一發現也在預料之內。由於子宮內的胎兒在營養不良的條件下會出現生理機能變化，因此在營養物質缺乏的情況下，胎兒的代謝方式將改為通過儲存大量脂肪來抵禦熱量損失，從而導致遲發性肥胖與代謝紊亂。但是如果想要從冬日饑荒中獲得具有說服力的結果，那麼我們還需要把其後代的數據納入綜合考慮。20世紀90年代，研究人員發現冬日饑荒倖存者的孫輩也存在較高的肥胖症與心臟病發病率。不知什麼原因，突如其來的饑荒不僅對於經歷浩劫的倖存者基因產生了影響，而且這些遺傳信息還傳遞到了他們的孫輩。因此某些遺傳因素或因子必定已經在飢餓人群的基因組中留下烙印，並且其作用還至少延續了兩代人。冬日饑荒不僅載入了史冊，同時也形成了這個民族的遺傳記憶。[1]

[1]有些科學家認為冬日饑荒研究本身就存在偏倚：患有代謝性疾病的父母（例如肥胖症）可能會調整孩子的膳食選擇，或者以某些非遺傳的方式來改變他們的習慣。批評家則認為，此類代際「傳遞」的因子並不是遺傳信號而是文化或膳食選擇。

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但什麼是「遺傳記憶」呢？遺傳記憶是如何超越基因本身進行編碼的呢？沃丁頓並未接觸過關於冬日饑荒的研究，儘管大部分結果直到他於1975年去世時都未引起重視，但是遺傳學家還是機敏地發現了沃丁頓假說與上述多代疾病之間的聯繫。其中的「遺傳記憶」現象顯而易見：饑荒倖存者的子孫容易發生代謝性疾病，彷彿他們的基因組攜帶有祖輩代謝異常的記憶。但是基因序列的改變不可能是產生此類「記憶」的原因：這項隊列研究涵蓋的人數成千上萬，他們的基因不會在祖孫三代人中均發生同樣的突變。對於冬日饑荒的倖存者來說，「基因與環境」之間的交互作用改變了他們的表型（例如，發展成某種疾病的傾向）。當人們遭遇饑荒的折磨後，必定會有某種成分融入了基因組，而這些永久性的遺傳標記可以世代相傳。

假如上述信息能夠插入基因組，那麼它將帶來前所未有的改變。首先，它將挑戰經典達爾文進化論的本質特徵。從理論上來講，達爾文進化論的一個重要觀點就是，基因無法以某種永久性的可遺傳方式來記住生物體的經歷。即便羚羊使勁伸長脖子想去夠到高處的樹葉，其基因也不會為這種努力留下印記，而它的後代更不可能變成長頸鹿（請不要忘記，拉馬克進化論的謬誤之處就是把適應性直接作為遺傳性狀）更確切地來說，長頸鹿的出現是自發變異與自然選擇的結果：它們的祖先中可能會出現某些頸部較長的突變體，而在饑荒肆虐期間，這些具有長頸的個體經過自然選擇後得以生存。奧古斯特·魏斯曼曾經切斷五代小鼠的尾巴來驗證環境因素是否能夠永久性地改變它們的基因，可是他沒有想到第六代小鼠依然長出了完整的尾巴。進化可以在不經意之間造就完美適應環境的生物體：理查德·道金斯認為進化是個丟三落四的「盲眼鐘錶匠」。生存與選擇是進化的唯一驅動力，突變則是它僅存的記憶。

對於冬日饑荒倖存者的孫輩來說，他們獲得祖輩饑荒記憶的機制與突變和選擇無關，而是把環境信息轉化成為某種可以遺傳的因子。我們可以將此類「記憶」遺傳的形式視為進化過程中的「蟲洞」。例如長頸鹿的祖先並沒有經過馬爾薩斯邏輯、生存與選擇的考驗，這些個體可能只是把伸長脖子的記憶永遠銘刻在其基因組中。依此類推，切斷尾巴的小鼠在把信息反饋給基因後應該生出短尾的後代。此外，在啟發性環境下成長的孩子的子孫也應具有積極向上的心態。其實上述想法不過是達爾文泛生論的複述，無非是想說明生物體特殊的經歷或者歷史可以直接影響基因組。這種系統就像是生物體適應性與進化之間的快速公交，它可以讓盲眼鐘錶匠重見光明。

然而沃丁頓本人在該問題的答案上有著自己獨到的見解。沃丁頓從年輕時就信仰馬克思主義，他認為發現基因組中的「記憶定格」元素不僅可以完善人類胚胎學研究，還將幫助其實現宏偉的政治抱負。如果可以通縱操縱基因記憶來左右細胞的功能，那麼也許人類也可以被思想改造（回想一下李森科曾對小麥植株的嘗試，還有斯大林試圖消滅不同政見者的舉動）。這種過程可能會抹去細胞的固有身份，並且允許其沿著「沃丁頓景觀」反向運動，於是成體細胞開始向胚胎細胞轉化，原有的生物鐘也發生了逆轉。它甚至有可能解開關於人類記憶、身份與選擇的固定不變之謎。

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直到20世紀50年代末期，表觀遺傳學還處於遠離現實的想像階段：當時沒有人能夠從基因組水平詮釋細胞的歷史或身份。1961年，在相距不足20英里的地方，研究人員在6個月之內分別進行了兩項不同的實驗，其結果將改變人們對於基因的理解，並且為沃丁頓的理論提供強有力的支持。

1958年夏季，約翰·格登（John Gurdon）在牛津大學讀研期間開始專註於青蛙的生長發育。格登在人們的印象中並不是個有前途的學生，他的生物學成績曾經在全年級250人中排名倒數第一。但是就像格登自己描述的那樣，他「做事十分專註」。而格登此後也在研究中把自身的優勢發揮到了極致。20世紀50年代早期，兩位在費城工作的科學家通過吸出細胞核的方法將未受精青蛙卵細胞中的全部基因去除，然後再將其他青蛙的基因組注入剩下的無核卵細胞內。這就像是把假鳥偷偷放入鳥巢，然後期待它可以在那裡正常發育。那麼「鳥巢」（也就是去除全部自身基因的無核卵細胞）是否含有其他青蛙基因組發育成胚胎所需的所有因子呢？實驗結果證明了上述結論，來自費城的研究人員將某隻青蛙的基因組注入無核卵細胞後孵出了蝌蚪。我們可以把它視為某種極端的寄生方式：卵細胞不過是個宿主或容器，它為來自正常細胞的基因組提供了場所，並使其發育成完全正常的成年動物。研究人員將這種方法稱為核移植，由於在實際應用中成功率極低，因此他們最終基本上放棄了該技術。

格登對上述研究非常著迷，於是他也開始在實驗中嘗試這種方法。值得注意的是，前面那兩位費城同行注入去核卵細胞的是幼胚細胞核。1961年，格登將成年青蛙小腸細胞的基因組注入去核卵細胞，希望能夠藉此來驗證該方法是否可以培養出蝌蚪。8在當時的實驗條件下，格登面臨著巨大的技術挑戰。為了確保細胞質完好無損，格登首先通過極低劑量的紫外線照射來破壞未受精青蛙卵細胞的細胞核。然後就像跳水運動員縱身躍入泳池一樣，他用極其鋒利的細針垂直刺破卵膜，並且在膜表面幾乎無損的前提下將包裹於液體中的成年青蛙細胞核注入。

這種將成年青蛙細胞核（即全部基因）移植到去核卵細胞的實驗大獲成功：格登培養出的蝌蚪具有全部正常功能，同時每隻蝌蚪均攜帶有與成年青蛙基因組完全一致的拷貝。如果格登能夠將某隻青蛙的多個成體細胞核移植到多個去核卵細胞中，那麼他不僅可以培養出完美的蝌蚪克隆，還能夠實現原始供體青蛙的克隆。該過程可以循環往複地持續下去：這些克隆將會不斷產生新的克隆，而所有的個體都將攜帶相同的基因型，也就是說此類複製過程通過無性繁殖即可完成。

格登的實驗結果激發了許多生物學家的想像力，但是產生這種轟動與其科幻小說般的情節毫無關係。格登曾經在實驗中使用青蛙的小腸細胞培育出18個克隆體，然後將它們分別置於18個完全相同的培養皿內，而這些克隆體就像是隱身於18個平行宇宙中的分身幽靈（Doppelganger）。與此同時，格登實驗所蘊含的科學原理也令人們浮想聯翩：當完全成熟的成體細胞基因組與卵細胞的細胞質短暫接觸後，它又可以恢復成為一個具有完全活力的胚胎。簡而言之，卵細胞能夠為基因組提供發育成為合格胚胎所需的全部因子。隨後，人們在格登實驗的基礎上把研究對象擴展至其他動物。其中最著名的研究成果當屬克隆羊多利，而這也是世界上首次通過無性生殖培育出高等生物（生物學家約翰·梅納德·史密斯後來評論：除此之外，只有耶穌基督誕生可以勉強與哺乳動物的無性生殖相提並論）。2012年，格登憑藉在核移植領域中的貢獻榮獲了諾貝爾獎。[1]

[1]格登發明的技術（將成體細胞核移植到去核卵細胞中）已經在臨床上得到了全新的應用。例如，某些女性會出現線粒體基因突變，而線粒體是細胞內產生能量的細胞器。我們之前曾經提到，人類胚胎的全部線粒體均是從母體（精子沒有為後代貢獻任何線粒體）卵子那裡繼承。如果母體攜帶有線粒體基因突變，那麼其後代可能會受到該突變的影響；這些基因發生突變後通常會影響能量代謝，並且可以導致肌肉萎縮、心臟異常甚至死亡。2009年，經過一系列頗具爭議的實驗的驗證，遺傳學家與胚胎學家提出了一種應對這些母體線粒體基因突變的奇思妙想。當卵子與來自父體的精子結合後，他們將受精卵細胞核注入來自正常供體且含有完整（正常）線粒體的卵子。由於這些源自供體的線粒體基因均保持完整，因此新生兒將不會攜帶來自母體的突變，可是從理論上來講他們應該具有三個父母。受精卵細胞核由「母親」與「父親」組成（第一與第二父母），他們提供了絕大部分遺傳物質，而第三父母也就是卵細胞的供者只提供線粒體與線粒體基因。2015年，經過一場曠日持久的全國性辯論後，英國政府宣布將該技術合法化，現在第一批來自「三父母」的後代即將出生。他們代表了人類遺傳學（與人類未來）中未知領域的前沿。顯而易見，這種情況在自然界中尚無先例。

但是格登實驗的光環並不能掩蓋其存在的問題。雖然通過成年青蛙的小腸細胞可以培育出蝌蚪，但是實驗的操作步驟耗時費力，而且核移植的成功率非常低。因此人們迫切需要某種超越傳統遺傳學的理論對此進行解釋。成年青蛙基因組中的DNA序列與接受核移植的胚胎或培養出的蝌蚪完全一致。根據遺傳學基本原則，上述細胞應該含有相同的基因組。可是如果這些基因分布於不同的細胞中，那麼它們可能會在某些條件下被啟動或關閉，從而控制胚胎髮育為成熟個體。

但是如果這些基因從結構上沒有任何區別，那麼為何成體細胞的基因組無法將其誘導為胚胎呢？而且就像其他研究結果證實的那樣，為什麼年幼動物的細胞核要比年長動物的細胞核更容易讓胚胎髮育出現逆轉呢？實際上，格登實驗與冬日饑荒研究均再次驗證了某些累積因素的強大力量，它們可以循序漸進地在成體細胞基因組中留下永久的標記，從而使基因組在發育過程中有進無退。雖然這些標記並不存在於基因序列之中，但是基因表達卻發生了可遺傳的改變。現在格登又回到了沃丁頓提出的問題上：如果每個細胞的基因組中都攜帶有反映其歷史與身份的印記，那麼它可以被視為某種形式的細胞記憶嗎？

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從抽象意義上來講，這種表觀遺傳標記似乎已經清晰可見，可是格登卻沒有在青蛙基因組上觀察到此類印記。1961年，沃丁頓曾經的學生瑪麗·萊昂（Mary Lyon）在某個動物細胞中發現了表觀遺傳改變的有力證據。萊昂是家中的長女，父母分別做過公務員與教師。她曾經在劍橋讀研期間師從脾氣暴躁的著名學者羅納德·費希爾，但是很快萊昂就轉到愛丁堡大學繼續完成了學位。當萊昂畢業之後，她來到英國小鎮哈維爾的一所實驗室工作，並且在這裡組建了自己的研究小組，而此處距離牛津大學只有20英里。萊昂在哈維爾主要從事染色體生物學方面的研究，她在實驗中通過熒光染料來觀察它們的形態變化。令人驚訝的是，萊昂在雌性小鼠細胞中發現，除了兩條X染色體之外，每對著色的染色體看上去都大同小異，而且其中有一條X染色體必然會出現皺縮與濃聚。研究證實皺縮後的染色體基因並未發生改變：兩條染色體上的DNA序列完全相同。然而它們的活性卻大相徑庭：皺縮染色體上的基因無法編碼RNA，因此整條染色體處於「沉默」狀態。彷彿該染色體在被強制退役的同時徹底失去活性。萊昂發現失活的X染色體呈隨機分布，它們在不同的細胞中可能分別來自父本或者母本X染色體。11這種模式是所有包含兩個X染色體的細胞的普遍特徵，也就是說雌性動物的每個細胞均符合上述特徵。那麼X染色體失活有什麼意義呢？由於雌性動物具有兩條X染色體，而雄性動物只有一條X染色體，因此X染色體失活可以讓具有兩條染色體的雌性動物細胞產生相同「劑量」的基因。

時至今日，我們仍不清楚X染色體發生選擇性沉默的原因或意義。但是X染色體的隨機失活卻可以產生重大的生物學意義：雌性動物是兩種不同細胞組成的嵌合體。在大多數情況下，X染色體隨機沉默無法通過表型來檢測，除非某條X染色體（例如來自父本X染色體）上碰巧攜帶明確表徵的變異基因。即便是這樣，細胞表達變異基因的情況也會不盡相同，於是就產生了嵌合樣效應。例如，在貓科動物中，控制毛色的基因位於X染色體。X染色體隨機失活將導致細胞產生不同的色素，因此只有通過表觀遺傳學而不是遺傳學才能解釋三色貓毛色的難題。（如果人類膚色基因也位於X染色體上，那麼不同膚色夫妻所生女孩的皮膚也將表現為深淺不一。）

那麼細胞是如何使整條染色體發生「沉默」的呢？該過程涉及的內容非常複雜，已經超出環境信息導致個別基因活化與失活的範圍，整條染色體以及上面的全部基因都將永久性失活。20世紀70年代，學術界提出了一項最符合邏輯的猜測，也就是細胞以某種方式為染色體中的DNA打上了永久的化學烙印，或者說是某種分子水平的「休止符」。既然基因本身的結構始終保持完整，那麼此類標記應該附在基因之上，而這也符合沃丁頓提出的表觀遺傳理論。

20世紀70年代末期，正在研究基因沉默現象的科學家發現，附著在DNA上的一種名為甲基的小分子與基因關閉有關。而該過程的主要策動者之一後來被發現是一種名為XIST的RNA分子。研究發現上述RNA分子「覆蓋」了染色體的部分區域是產生染色體沉默的關健因素。同時這些甲基標籤好似項鏈上的飾物，它們被認為是某些基因的關閉信號。

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然而甲基標籤並非DNA鏈上唯一的修飾物。戴維·阿利斯（David Allis）是來自紐約洛克菲勒大學的一名生物化學家，他於1996年發現了另一種能夠對基因產生永久影響的標記系統。[1]該系統可以作用於包裝基因的組蛋白（histone），而不是直接在基因上留下標記。組蛋白與DNA緊密結合在一起，它們盤繞成螺旋狀結構並形成染色體骨架。當骨架發生變化時，基因的活性也將會隨之發生改變，而這就像是通過改變包裝規格來影響材料的屬性（纏繞成團與拉伸成束的絲線屬性截然不同）。於是附著在蛋白質上的環境信號就可以間接地在基因上留下「 分子記憶」。當細胞開始分裂，這些分子印記將被複制到子細胞中，並且記錄下幾代細胞的足跡。可想而知，當精子或者卵子形成時，分子印記也會被複制到生殖細胞中，從而記錄下幾代生物體的變遷。雖然關於組蛋白標記的研究尚有待完善（其中就包括組蛋白標記的遺傳性與穩定性，以及確保它們出現在合適的時間與地點的機制），但是對於酵母菌與蠕蟲等簡單生物體來說，它們體內的組蛋白標記似乎能夠延續數代。

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[1]文森特·奧爾弗里（VincentAllfrey）是洛克菲勒大學的一位生物化學家，他於20世紀60年代率先提出組蛋白可能參與基因調控的觀點。非常湊巧的是，就在他提出「組蛋白假說」30 年後，同在洛克菲勒大學工作的阿利斯將利用實驗手段來證實奧爾弗里的預見。

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