《Science》特刊：癌症治療最前沿的四大方面

07-05

最新一期（3月16日）Science雜誌推出了特刊：Frontiers in Cancer Therapy，以多篇文章的形式從多個方面介紹了癌症治療的最前沿進展，涉及癌症表觀遺傳學，PARP抑製劑，RAS致癌基因，以及泛素-蛋白酶系統在癌症治療中的作用等。

長達十年的癌症基因組計劃為了解這種疾病的複雜性提供了許多信息，也帶來了不少希望。現在我們知道遺傳突變會促進腫瘤生長，這在患者各個個體之間存在差異，原發性腫瘤和轉移性腫瘤也存在差異，甚至在同一腫瘤的不同位置也存在差異。這種異質性解釋了為何某種藥物能治療一個患者，但另外一個患者卻沒有效果，以及為何患者在進行藥物治療之後會出現耐藥性複發。

癌症的遺傳複雜性對治療構成了巨大的挑戰，但研究人員也從多個方面提出的解決方案，比如說越來越多的人認識到，現有癌症藥物的劑量和/或藥物安排的簡單改變可以延遲出現耐藥性。對於一些有希望的藥物，如免疫療法和酪氨酸激酶抑製劑，可以尋找預測性生物標誌物，幫助鑒定最有可能產生應答的患者。

此外也有一些針對新作用機制的癌症藥物也在開發中，在這些分子中，有靶向癌症發展中具有重要作用的表觀遺傳調控因子活性的，也有通過加劇有害突變選擇性殺死癌細胞的分子，以及最終靶向之前被認為「無成藥性」蛋白的分子。

隨著癌症藥物變得越來越多，臨床醫師們就能更有效的組合各種藥物，毫無疑問，要對付這個強大的敵人，我們需要一系列複合的治療方法。

癌症表觀遺傳

癌症生物學受表觀基因組變化的深刻影響，因為表觀基因組的動態可塑性能適用於治療操作，所以過去幾年間靶向表觀遺傳治療得到了長足的發展。Science綜述介紹了近期這一領域的發展，表觀調控因子如何會促進癌症的啟動，維持和進化。同時也探討了新開發的表觀遺傳治療，以及影響其敏感性和抗性的細胞和分子機制，最後細述了現有和新興表觀遺傳藥物的未來聯合治療前景。

去年，賓州大學的研究人員發現在小鼠中利用一種PD-1抑製劑重啟衰竭T細胞，會引起非常少量的記憶T細胞發育，阻斷後如果病毒抗原依然很高，重啟的T細胞就會再次衰竭，在病毒被清除後無法成為記憶T細胞，這一研究組發現衰竭T細胞會出現一種表觀遺傳特徵，這是效應T細胞和記憶T細胞都沒有的，後兩種細胞類型都載負著針對病毒和腫瘤的一些有效免疫應答，但是衰竭T細胞沒有，而記憶T細胞則能保持長久的有效作用。兩篇《Science》重磅出擊：癌症免疫治療為何無法持久

同時，巴塞羅那大學的研究人員在著名腫瘤學雜誌Lancet Oncology上發表文章指出，新開發的表觀遺傳學測試（EPICUP?）能夠在患者體內找出腫瘤轉移的源頭，確定原發腫瘤的類型，幫助醫生們進行特異性的治療。《柳葉刀》發布首個表觀遺傳學癌症診斷測試

此外，達特茅斯學院Norris Cotton癌症中心的研究人員發現了兩種不同DNA修飾在膠質母細胞瘤（GBM）組織中重要作用，其中一種特殊的修飾形式：5hmC，與癌症患者存活率密切相關。這是第一次在膠質母細胞瘤基因組中發現5hmC的作用，以及5hmC與癌症患者存活率之間的關聯。首次報道表觀遺傳與癌症存活的關聯：5hmC的又一關鍵作用

PAPR抑製劑

PARP抑製劑（PARPi）是一種靶向poly(ADP-ribose) 聚合酶的癌症治療方法，也是第一個臨床批准的用於開發合成致死性的藥物。

所謂合成致死（Synthetic lethality）是指兩個非致死基因同時失活導致細胞死亡的現象。如果發現腫瘤中存在特定基因失活，那麼用藥物抑制它的合成致死搭檔，就可以特異性的殺死癌細胞，不危害健康細胞。這樣的策略有望實現更有效毒性更低的個性化癌症治療，是抗癌藥物研究的一個新方向。

近年來，PARP抑製藥物作為潛在的癌症療法獲得了極大的關注。2014年，FDA批准了第一個PARP抑製劑用於治療某些卵巢癌，當前約有140項臨床試驗正在調查這些藥物對不同癌症類型的影響。

然而，如同其它靶向治療一樣，晚期癌症患者會產生對PARP1的抗性。此外，確定藥物組合方法中PARPi的最佳使用並不容易，不過目前PARPi合成致死臨床前發現和臨床批准的路徑為其它治療方法的發展提供了經驗教訓。

RAS致癌基因

三種RAS癌基因構成了人類癌症中最常見的突變基因家族。突變激活的RAS基因在驅動癌症發展和生長中的良好驗證作用刺激了以阻斷突變RAS功能為目的的癌症治療方法的發展，然而令人失望的是，儘管已經有了超過三十年的研究努力，臨床有效的抗RAS療法依然隱晦不明，因此一些研究人員認為RAS也許是不可藥用性的。

但是隨著對RAS複雜性的越來越多了解，科學家們有了新的技術和方向，這一領域正在復興，也許突變RAS終於可以被征服了。

來自中科院生物化學與細胞生物學研究所，復旦大學中山醫院等處的研究人員發表了題為「KRAS-NFκB-YY1-miR-489 signaling axis controls pancreatic cancer metastasis」的文章，發現KRAS通過激活NF-κB炎症信號通路激活轉錄因子YY1，進而抑制了受YY1負調控的miR-489的表達，揭示了KRAS癌性突變促進PDAC轉移的分子機制，並提示miR-489可作為靶向治療胰腺癌轉移的候選分子靶標。

此外，Whitehead研究所的研究人員也在一項急性髓性白血病（AML）細胞系研究中獲得了新突破：他們利用基於CRISPR的遺傳篩查技術，全面評估18,000個蛋白編碼基因對人類基因組的影響。這些數據的分析以及後續工作揭示了之前未研究的基因的分子功能，鑒定出與Ras突變體的致死相互作用。這個過程能夠讓我們鑒定出Ras突變細胞所必需的基因列表。《Cell》：白血病細胞的整體遺傳相互作用網路首次繪製出

泛素－蛋白酶體系統

癌靶向治療通常是通過小分子，或者單克隆抗體來抑制驅動腫瘤生長的特定蛋白的活性。雖然許多藥物都能在癌症患者中生效，但是由於癌細胞能發展出耐藥性，因此治療效果並不能持久。而且這種策略還存在一個限制，那就是並不是所有的致癌驅動蛋白都是「可藥物」酶，或具有可被抑制活性的受體。

泛素－蛋白酶體系統（ubiquitin proteasome system, UPS）是哺乳動物細胞蛋白質降解的主要途徑，惡性腫瘤的快速增殖要求更快的蛋白質降解和合成，所以近年來UPS已成為開發抗腫瘤藥物的熱點靶標，針對蛋白酶體的抑製劑如硼替佐米 (Bortezomib，BTZ) 對多種人類惡性腫瘤如多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌等有明顯的殺傷作用，2012年臨床應用市值已達10億美元。然而水溶性差、穩定性差、生物利用度低、對正常組織毒性大、產生耐藥性等一系列問題嚴重限制硼替佐米的臨床使用和療效。

近期沈佳博士等人利用空心二氧化硅納米球HMSNs)負載蛋白酶體抑製劑類化療藥物硼替佐米（BTZ, 商品名 Velcade）改善藥物劑型，有效提高藥物的生物利用度及顯著提高非小細胞肺癌殺傷效果。他們將二氧化硅納米球表面覆蓋了PEI, 然後通過PEI將P53質粒吸附於納米球表面，同時又在納米球內部包裹了硼替佐米。當他們將這個同時負載基因與藥物的納米球與P53基因缺失的非小細胞肺癌細胞H1299細胞孵育，可以發現納米球成功地將基因與藥物同時導入細胞。

這種方法應用於臨床可能不但有助於降低硼替佐米用藥劑量及次數，而且有望聯合P53基因治療在降低藥物副作用的同時進一步提高藥物療效。腫瘤細胞耐葯新機制