常用抗菌藥物的給葯時間與臨床合理用藥

常用抗菌藥物的給葯時間與臨床合理用藥

世界衛生組織(WHO)制定的合理用藥生物醫學七條標準表明,適宜的用藥時間和給葯間隔是臨床合理用藥的關鍵之一。依據不同抗菌藥物的PK/PD參數、抗菌後效應(PAE)，可將抗菌藥物分為3類：濃度依賴性抗菌藥物，時間依賴性抗菌藥物，時間依賴性且半衰期(t1/2)較長或抗菌活性持續時間較長的抗菌藥物，此分類為確定不同藥物的給葯時間和給葯間隔提供了依據。

1　β-內醯胺類藥物的給葯時間

β-內醯胺類藥物為時間依賴性藥物，這類藥物的濃度在最低抑菌濃度(MIC)的4~5倍時,殺菌作用即處於飽和狀態，其療效評價參數為T>MIC，藥物濃度維持在病原菌MIC以上的時間是清除病原菌的關鍵，用藥後24 h內，體內血葯濃度超過致病菌MIC的時間佔40%~60%時，抗菌活性最佳。t1/2較短(<2 h)的β-內醯胺類藥物一般每日需給葯3~4次，如q6 h或q8 h給葯可滿足以上要求，1次/d給葯往往達不到有效抗菌效果，這類藥物包括青黴素類及大部分頭孢菌素類藥物。t1/2較長(>2 h)或PAE較長的β-內醯胺類藥物則可以減少給葯次數。如：頭孢曲松、頭孢替坦、頭孢尼西的t1/2分別為8、5.4、4.5 h，頭孢替坦和頭孢尼西T>MIC達12 h，頭孢曲松達24 h，這些藥物1次/d給葯即可維持血葯濃度而不降低療效。碳青黴烯類t1/2雖然較短(如美洛培南，t1/2為1~2 h)，但其對繁殖期和靜止期細胞有強大殺菌活性，又有較長的PAE，因此，可適當延長給葯間隔，採用1~2次/d的給藥方案。

2　氨基糖苷類藥物的給葯時間

此類藥物為濃度依賴性藥物，具有較長的PAE，對G⁺球菌的PAE較小，對G^-桿菌的PAE較大，有首次接觸效應和明顯的劑量依賴性。其療效評價參數為葯時曲線下面積(AUC0-24)/MIC、峰濃度(Cmax)/MIC。在日劑量不變的情況下，單次給葯可以獲得較1 d多次給葯更大的Cmax,使Cmax/MIC比值增大，日劑量單次給葯提供相對高的藥物濃度，且避免了首過效應，還可通過減少細菌與藥物接觸時間，降低產生鈍化酶的可能性，減少細菌耐葯，明顯提高抗菌活性和臨床療效。此外，腎皮質對氨基糖苷類藥物的攝取具有飽和性，相同日劑量單次給葯Cmax相對較高，但腎皮質對藥物攝取無明顯增加。1 d多次或持續靜滴時，儘管血葯濃度較低，但維持時間長，有較多藥物被腎皮質攝取，造成蓄積中毒。氨基糖苷類藥物引起的耳毒性則取決於藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度，主要是由於血葯谷濃度較

高而緩慢滲入內耳淋巴液以及接觸時間長所致，短時間較高的血葯濃度在外耳不會產生藥物蓄積。因此，此類藥物採用1次/d給藥方案比多次給藥方案具有更大的有效性和安全性，且方便、經濟，患者更易接受。2005年版《臨床用藥須知》確定氨基糖苷類藥物可1次/d給葯。

3　氟喹諾酮類藥物的給葯時間

此類藥物是典型的濃度依賴性藥物，抗菌特點是濃度越高，病原菌清除越快，細菌產生耐葯的可能性越小。多數藥物有較長的PAE，且PAE值隨濃度的增大而增大，隨藥物與細菌接觸時間的延長而增大。但由於不良反應也有明顯的濃度依賴性，限制了較高劑量的臨床應用。其療效評價參數為AUC/MIC，給葯間隔時間可參考t1/2、PAE和AUC/MIC。多1~2次/d給葯，如諾氟沙星、環丙沙星、依諾沙星用於治療單純性膀胱炎可1次/d給葯,對敏感菌引起的呼吸道感染則採用2次/d給葯為佳。司帕沙星、氧氟沙星用於防治成人結核病時，可以1次/d給葯。第4代氟喹諾酮類藥物莫西沙星適於1次/d的給藥方案。

4　大環內酯類藥物的給葯時間

本類藥物基本為時間依賴性藥物，由於各葯在體內情況及藥效學特徵差異較大，難以用某一參數描述PK/PD特性。其最佳治療方案應在組織中維持藥物濃度高於MIC，在確定給葯間隔時，可根據血葯濃度超過MIC的時間加上PAE的持續時間來確定。對於t1/2和PAE較短的藥物，如紅霉素、琥乙紅霉素、乙醯螺旋黴素等，應按t1/2推薦的給葯間隔時間給葯，即3~4次/d，使其藥物濃度高於MIC。新型大環內酯類藥物在體內代謝過程中，從峰濃度到低濃度與MIC可產生疊加的PAE，在感染組織中會有較長的體內PAE。因此，對於t1/2和PAE較長的新型大環內酯類藥物，如羅紅霉素、阿奇黴素，臨床採用1次/d給藥方案，克拉黴素採用2次/d給藥方案能收到良好效果。

5　抗真菌藥物的給葯時間

多烯類、氟胞嘧啶和咪唑類是最有效的抗真菌藥物。兩性黴素B為濃度依賴性且有較長PAE的藥物，氟胞嘧啶屬於時間依賴性藥物，咪唑類為時間依賴性且PAE較長的藥物。氟康唑t1/2約為27~37 h，應用氟康唑治療真菌感染時，其AUC/MIC值應>20，可用1次/d的給藥方案。根據2005年版《臨床用藥須知》，兩性黴素B的用法為每日或隔1~2日1次靜脈滴注給葯；氟胞嘧啶用法為2~3次/d靜脈滴注，口服則分4次給葯；氟康唑口服吸收完全，故其口服和靜脈給藥劑量相同，均為1次/d給葯。

6　其他類抗菌藥物的給葯時間

萬古黴素為時間依賴性抗菌藥物，最佳殺菌濃度為MIC的4~5倍，對金黃色葡萄球菌的清除率與Cmax/MIC無關，而與T/MIC有關。由於其t1/2(4~11 h)和PAE較長，故可適當延長給葯間隔。克林黴素為時間依賴性抗菌藥物，t1/2(2·4~3 h)和PAE較短。甲硝唑為濃度依賴性抗菌藥物，體內PAE較小，兩葯均需每日多次給葯。2005年版《臨床用藥須知》收載鹽酸萬古黴素的用法為每6或12 h靜脈滴注1次給葯；克林黴素的用法為3~4次/d給

葯；甲硝唑的用法為口服3次/d，靜脈給葯8~12 h 1次，靜脈滴注時間應在1 h以上。

7　聯合用藥時的給葯時間

聯合用藥時，可應用藥敏試驗評價選葯的合理性，應用聯合的PAE法可以評價給葯的合理性。採用合理的聯合用藥方案時，PAE可比單用時長，即兩葯聯用後PAE呈協同或相加作用，原則上應相應減少藥物的單劑劑量，延長給葯間隔。如磷黴素對致病性金黃色葡萄球菌有明顯的PAE，對大腸埃希菌呈濃度依賴性，與環丙沙星合用，濃度在4 MIC以上時,呈現明顯的相加作用，尤其是對金黃色葡萄球菌，故兩葯合用可適當延長給葯間隔。氨基糖苷類藥物和β-內醯胺類藥物聯合應用時，則可考慮適當減少氨基糖苷類藥物的日劑量，單獨給葯。對於副作用較大、臨床療效確切的藥物，如氨基糖苷類藥物聯用氟喹諾酮類藥物時,可減少兩者劑量，適當延長給葯間隔，從而將毒副作用降到最低限度。

——摘自《實用藥物與臨床》2008年6期