乳腺癌新輔助治療幾個熱點問題

來源：「外科創新論壇」微信公眾號

作者：王瑋 吳佳毅

　　目前，我國對於乳腺癌新輔助治療的認識亦與全球觀點一致。然而，由於我國地域遼闊，醫療、經濟水平地區差異較大，具體實施存在較多問題，故本文結合乳腺癌新輔助治療已有資料，探討乳腺癌新輔助治療的規範化實施。

　　1.系統性治療在新輔助治療中的實施

　　大型臨床數據回顧性分析顯示，相同的系統治療方案，術前或術後應用可獲得相似的生存獲益。各版本臨床指南均推薦新輔助治療方案原則上與輔助治療相同。

　　人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌 化療聯合靶向治療是HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標準方案，靶向治療可以在單用化療的基礎上使病理完全緩解（pCR）率進一步提高近1倍。N0AH臨床試驗結果顯示，在化療基礎上加用曲妥珠單抗可以顯著提高病人的pCR率，並且可以轉化為遠期生存獲益。這一結果改變了靶向治療藥物僅用於術後輔助治療的傳統，開創了新輔助靶向治療的模式。

　　N9831輔助治療臨床試驗的結果表明，在AC-T化療方案的基礎上，曲妥珠單抗與化療聯合使用優於序貫使用。在新輔助治療中，以往的研究常全程化療（蒽環類+紫杉類藥物）聯合曲妥珠單抗，然而ACOSOG Z1041臨床試驗顯示，全程化療（蒽環類+紫杉類藥物）聯合曲妥珠單抗較曲妥珠單抗僅與紫杉類藥物聯用並不能進一步提高pCR率，且目前仍缺乏聯合使用蒽環類藥物與曲妥珠單抗心臟毒性的遠期隨訪數據。因此，乳腺癌新輔助治療中曲妥珠單抗一般與紫杉類藥物聯用。

　　新輔助化療聯合曲妥珠單抗後，pCR率及臨床反應率均有明顯提高，但仍有50%~70%的病人經過治療後不能達到pCR，1%~2%的病人出現進展。其他抗HER2靶向藥物如帕妥珠單抗、拉帕替尼的出現，推動了雙重抗HER2靶向治療在新輔助治療中的進展。

　　帕妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，主要作用於HER2受體蛋白胞外結構域Ⅱ區。NeoSphere臨床試驗中，多西他賽聯合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向治療較多西他賽+單靶向治療組pCR率有顯著提高。這一結果奠定了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶向治療模式在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的地位。隨著另一項新輔助治療研究TRYPHAENA試驗結果的公布以及晚期乳腺癌中CLEOPATRA試驗的驗證，化療聯合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗已成為美國國家癌症綜合網路（NCCN）指南中HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標準方案之一。2015年St.Gallen乳腺癌大會專家投票中，對於HER2陽性的乳腺癌新輔助治療，多數專家推薦紫杉類聯合曲妥珠+帕妥珠單抗的雙靶向治療模式。

　　拉帕替尼是一種小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑製劑。NeoALTTO臨床試驗發現拉帕替尼+曲妥珠單抗+紫杉醇新輔助治療後pCR率達51.3%，明顯高於曲妥珠單抗+紫杉醇組。然而在輔助治療ALLTO試驗中，加用拉帕替尼並未明顯改善病人的無病存活率（DFS）和總存活率（OS），且毒副反應明顯增加。因此，拉帕替尼在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的應用還有待進一步研究。

　　三陰性乳腺癌 目前三陰性乳腺癌新輔助治療的標準方案仍是蒽環類藥物聯合紫杉類藥物。由於對內分泌治療和靶向治療均不敏感，三陰性乳腺癌相關研究主要集中於化療藥物的選擇，其中鉑類藥物是近年研究的重點。CALGB40603臨床試驗研究了三陰性乳腺癌病人新輔助治療中在標準的蒽環-紫杉類化療方案基礎上加用卡鉑對療效的影響，結果表明加用卡鉑可以使乳腺和腋窩淋巴結的pCR率從41%提高到54%。GeparSixto臨床試驗亞組分析中加用卡鉑組pCR率也有明顯提高，研究進一步對BRCA基因突變及乳腺癌家族史情況進行分析，發現兩者均可以提示鉑類藥物的療效，尤其對同時具有BRCA基因突變及乳腺癌家族史的病人，加用鉑類藥物後pCR率高達81.8%。目前仍無鉑類藥物應用於三陰性乳腺癌的遠期生存結果報道，但鑒於鉑類藥物在三陰性乳腺癌新輔助治療中的廣泛研究，尤其在 BRCA突變或家族性乳腺癌病人中的優異療效，臨床實踐中部分三陰性乳腺癌病人可以考慮接受含有鉑類藥物的新輔助治療方案。

　　HER2陰性乳腺癌 對於HER2陰性乳腺癌，新輔助臨床試驗主要探索了在標準化療方案上加用其他化療藥物或其他靶向藥物的作用。GeparQuattro和NSABP B-40臨床試驗分別評估了在標準化療方案基礎上加用卡培他濱或吉西他濱的療效，結果表明加用這兩種化療藥物不能提高腫瘤的pCR率。

　　NASBP B-40、GeparQuinto和CALGB 40603臨床試驗顯示，部分病人在化療基礎上加用貝伐單抗可以提高乳腺pCR率，但腋窩pCR率是否提高仍存在爭議。在輔助治療臨床試驗中（BEATRICE、ECOG 5103），加用貝伐單抗並不能改善病人的預後。鑒於貝伐單抗對病人遠期預後的不確定及其伴隨的相關不良反應，目前在新輔助治療中使用貝伐單抗的依據尚不充分。

　　2.新輔助治療後的外科治療策略

　　新輔助治療與乳房切除術 新輔助治療最常見的獲益是保乳手術率的提高。目前並無隨機對照臨床試驗直接比較新輔助治療後保乳手術與乳房切除術的療效。來自MD. Anderson腫瘤中心的回顧性分析顯示，cN2-3、淋巴管浸潤、殘留腫瘤多灶性和殘留腫瘤＞2 cm是局部區域複發的獨立影響因素。對於有3——4個不良預後因素的病人，接受保乳手術的局部區域複發率明顯高於接受乳房切除手術的病人。因此，臨床病理學特徵的充分評估對新輔助治療後手術方式的選擇十分重要，新輔助治療後殘留腫瘤負荷較大的病人更應考慮行乳房切除術。

　　浸潤性小葉癌是一種特殊的乳腺癌。與浸潤 性導管癌相比，浸潤性小葉癌在新輔助化療中的臨床完全緩解率和pCR率較低。浸潤性小葉癌 通常表現為多灶性，累及廣泛腺體，且部分病灶在臨床體檢或乳腺X線檢查中並無明顯陽性結果。因此，對於新輔助治療前病變廣泛的浸潤性小葉癌，新輔助治療後不推薦行保乳手術。

　　新輔助治療與腋窩處理 新輔助治療可以使部分病人腋窩淋巴結轉陰，尤其在HER2陽性乳腺癌中。Meta分析顯示在未接受過新輔助治療的早期乳腺癌病人中，前哨淋巴結活檢（SLNB）的操作成功率高達96%，假陰性率為7.3%。新輔助化療後SLNB操作的成功率為90%~94%，假陰性率為7%~12%，與未接受新輔助治療病人相似，提示新輔助化療後SLNB仍是一種可行的腋窩手術方式，尤其在初始臨床淋巴結陰性的病人中（成功率為94%，假陰性率為7%）。

　　SENTINA研究及ACOSOG Z1071研究顯示在初始淋巴結陽性、經新輔助治療後臨床淋巴結轉陰的病人中，SLNB的假陰性率分別為14.2%及12.6%，在這部分病人中SLNB的具體實施方案仍值得關注。SENTINA臨床研究的亞組分析顯示，同時應用雙示蹤較單示蹤可以使假陰性率從16%降低到8.6%，且SLNB淋巴結檢出個數＞1枚的病人較僅1枚的病人假陰性率明顯降低；ACOSOG Z1071臨床試驗中，使用雙示蹤劑及淋巴結檢出個數＞3枚者也有較低的假陰性率。因此，新輔助治療後SLNB—般採用雙示蹤劑，且推薦檢出多枚前哨淋巴結。

　　3.新輔助治療後的放射治療決策

　　放射治療作為乳腺癌綜合治療中重要的局部區域治療手段，術前及術後的病理評估均是放療指征的重要參考。局部晚期乳腺癌病人新輔助治療後一般需接受放療；對於部分早期乳腺癌病人，新輔助治療改變了腫瘤的病情程度，術後放療的價值有待重新評估。

　　對於原發T3N0，新輔助治療後接受全乳切除的病人是否需要放療，目前並無隨機對照臨床試驗證據支持。NSABP B-18和B-27臨床試驗的聯合分析顯示，新輔助治療+全乳切除術後未行放療的病人，10年累積局部區域複發率為12.3%，腫瘤大小（＞5 cm vs.≤5 cm）是局部區域複發的預測因素之一。另一項關於原發T3N0腫瘤的新輔助研究中，術後放療可以顯著降低全乳切除病人的5年局部區域複發。因此，對原發腫瘤T3N0的病人，新輔助治療後即使接受全乳切除術，仍應考慮放療。

　　對於原發T1-2N1病人，新輔助治療中區域淋巴結的反應性也可提示放療的作用。NSABP B-27和B-18臨床試驗的聯合分析中，無論手術方式為保乳手術還是全乳切除手術，新輔助治療後淋巴結轉陰的病人區域複發風險較低（＜10%）。文獻也顯示，新輔助治療後淋巴結陰性的病人，是否接受放療對區域複發和遠期預後並無明顯影響。目前正在進行中的NSABP B-51/RTOG 1304臨床試驗探究新輔助治療前N1的病人治療轉陰後區域淋巴結照射的價值，其結果將能更好地評估這部分病人從放療中的獲益。因此，並非所有新輔助治療後淋巴結轉陰的病人均需要接受放療，放療的獲益人群及豁免人群有待進一步的臨床研究揭示。

　　4.多學科綜合治療是達到規範化治療的途徑

　　乳腺癌新輔助治療發展至今已涵蓋了腫瘤外科、腫瘤內科、影像診斷科、超聲診斷科、病理科及放療科等多學科內容，單一學科已不能滿足其診療需要。MDT模式整合了多學科的診療理念與技術優勢，遵循循證醫學證據，兼顧規範化治療與個體化治療，可以較好的解決乳腺癌新輔助跨學科治療的問題。

　　已有數據表明，MDT模式在乳腺癌診療過程中起到非常重要的作用。在國外大型醫院和腫瘤治療中心，MDT已成為乳腺癌及其他腫瘤的重要治療模式。目前，我國MDT診療模式仍處於起步階段，隨著醫學的發展，整合多學科資源的MDT治療模式能為病人提供更規範化、個體化的治療，應得到進一步的推廣。

　　5.結語

　　新輔助治療可以減輕腫瘤負荷，增加手術方式選擇，並為發現和驗證療效預測指標，驗證藥物療效及輔助治療方案選擇提供可靠的依據。乳腺癌臨床研究的深人、多學科綜合治療的開展及個體化、規範化治療的普及，最終將為病人帶來福音。

　　參考文獻（略）

　　（來源：全文發表於《中國實用外科雜誌》，2015，35（07）： 709-713.作者單位：上海瑞金醫院）

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