外顯子測序發現慢性肝病防治新靶點

07-05

【編者按】《新英格蘭醫學雜誌》2018年3月22日發表文章《一種產生截短蛋白的HSD17B13變異體對慢性肝病的預防作用》（A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease）。在此，我們邀請浙江大學醫學院附屬第一醫院虞朝輝教授對該臨床研究深入解讀。全文中譯將於3月30日上線《NEJM醫學前沿》app及官網。

虞朝輝?

?浙江大學醫學院附屬第一醫院

慢性肝病一直是威脅人類健康的主要疾病。尤其是近年來隨著肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）患病率快速上升，在中國已經達到20%左右，在歐美髮達國家更是高達30%以上，成為臨床第一大慢性肝病[1]。NAFLD不僅是導致肝硬化甚至是肝癌等終末期肝病的重要原因，還顯著增加糖尿病、冠心病、慢性腎病、結直腸腫瘤等肝外疾病的發病風險，構成日益嚴峻的公共衛生問題[2]。NAFLD發病機制尚未完全明確，其治療缺乏特別有效方法。全基因組關聯研究（genome-wide association study, GWAS）、全基因組外顯子測序等為揭示NAFLD遺傳學機制並尋找其防治新靶點提供了有效方法。PNPLA3基因是首個通過GWAS研究發現的與NAFLD密切相關的基因[3]。TM6SF2基因也被全基因組外顯子測序發現與NAFLD密切相關[4]。然而，這些基因在NAFLD中的作用及其機制有待更多研究。2018年3月22日出版的《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了美國Regeneron遺傳學中心（Regeneron Genetics Center, RGC）和美國格伊辛格衛生系統（Geisinger Health System, GHS）、德克薩斯大學西南醫學中心、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等合作完成的一項研究，該研究發現HSD17B13可能成為慢性肝病防治新靶點[5]。該研究對46,544例研究參與者全外顯子測序發現，HSD17B13基因與血清ALT、AST水平顯著相關；對2391例參與者的肝臟組織學分析結果顯示，HSD17B13 rs72613567:TA顯著降低非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）和肝纖維化患病風險，並且攜帶HSD17B13 rs72613567:TA的參與者具有較高的血小板水平[5]。而且，該位點還可降低與患慢性肝病風險升高相關的PNPLA3 p.I148M的致病風險。HSD17B13是一類固醇類脫氫酶，屬於17β-HSD家族，主要表達於肝臟。新近文獻報道，敲除HSD17B13基因可誘發小鼠肝臟出現脂質沉積和炎症浸潤[6]。但總體來說，研究者對HSD17B13所知不多。例如，研究者雖然觀察到HSD17B13 rs72613567:TA攜帶者中PNPLA3 p.I148M的mRNA和蛋白水平降低，但並不了解其中的機制是什麼，也不清楚該位點在非PNPLA3 p.I148M攜帶者中如何降低慢性肝病風險。甚至，人們還不知道這一固醇類脫氫酶在體內的天然底物是什麼。將本研究的發現轉化為NAFLD防治的新靶點，還要經過很多科研工作。自2005年以來，GWAS逐漸應用於複雜疾病遺傳相關機制研究。GWAS通過對大規模群體樣本進行單核苷酸多態性變異、拷貝數變異等進行分析，是發掘疾病遺傳學新機制的有力手段。然而，GWAS對稀有變異和結構變異不敏感、檢測到的單核苷酸多態性很少位於功能區，導致了其應用的局限性。全基因組外顯子測序能發現外顯子區域絕大部分疾病相關變異，並僅需對約1%的基因組進行測序，近年來逐漸運用於複雜疾病易感基因的研究中。GWAS、全基因組外顯子測序等研究需要耗費大量人力、物力、財力，如何有效開展此類研究本身也是值得研究的課題。加強高校與企業的合作，吸引更多社會資本，加大經費投入，加快成果產出，做好轉化應用，最終實現共贏，或許是較為理想的選擇。在美國，Regeneron醫藥公司（Regeneron Pharmaceuticals）的子公司Regeneron遺傳學中心較早開始布局此類研究，在代謝性疾病領域持續發表多篇高水平論文[7-9]，其成功模式值得借鑒。

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參考文獻

[1] Wang FS, Fan JG, Zhang Z, Gao B, Wang HY. The global burden of liver disease: the major impact of China. Hepatology 2014;60:2099-108.[2] Adams LA, Anstee QM, Tilg H, Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut 2017;66:1138-53.[3] Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008;40:1461-5.[4] Kozlitina J, Smagris E, Stender S, et al. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2014;46:352-6.[5] Abul-Husn N, Cheng X, Li A, et al. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease. N Engl J Med 2018;378:1096-106.[6] Adam M, Heikela H, Sobolewski C, et al. Hydroxysteroid (17beta) dehydrogenase 13 deficiency triggers hepatic steatosis and inflammation in mice. FASEB J 2018:fj201700914R.[7] Dewey FE, Murray MF, Overton JD, et al. Distribution and clinical impact of functional variants in 50,726 whole-exome sequences from the DiscovEHR study. Science 2016;354.[8] Dewey FE, Gusarova V, O"Dushlaine C, et al. Inactivating Variants in ANGPTL4 and Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2016;374:1123-33.[9] Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;377:211-21.

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