「衰老起源」：如果關閉神經元自噬，人類是否可以「長命百歲」？

《轉》譯

近日，德國美因茨分子生物學研究所Holger Richly博士團隊在理解衰老過程的起源方面取得了突破性進展，他們確定了控制自噬的關鍵基因。細胞自噬是細胞成熟與老化過程中最為關鍵的調控機制，在幼年蠕蟲體內，細胞自噬維持著蠕蟲的健康與其對環境的適應，而在老年蠕蟲體內，細胞自噬卻促進著蠕蟲的老化。

該研究發表於Genes & Development雜誌上，名為"Neuronal inhibition of the autophagy nucleation complex extends lifespan in post-reproductive C. elegans。"這為生命老化的進化過程提供了最新的見解，對於進一步闡明阿爾茨海默氏症，帕金森氏病和亨廷頓舞蹈症等與細胞自噬密切相關的神經變性疾病具有重要意義。

研究人員發現，在通過關閉老年蠕蟲自噬過程來促進其壽命延長的過程中，蠕蟲神經元和隨後的整體健康水平都出現了明顯的改善。

老化的進化進程

在我們的地球上，幾乎所有的生命體都在不斷發生著老化。但卻沒有人能真正解釋老化過程為什麼會出現在每一個生命體身上。Holger Richly博士團隊的研究結果似乎能夠讓人們更好地認識這一問題。

正如達爾文的進化論所說，自然選擇導致適應環境的個體倖存下來，通過繁殖將其基因傳給下一代，生命力越強的生物繁殖並延續的可能性便越大。在理論上，生物在進化過程中應該慢慢地拋棄老化這一性狀，永遠保持年輕可以讓他們的基因不斷地傳遞。

因此，儘管與事實相反，但從進化的角度來說老化仍然是一個不能適應於環境的性狀。

1953年，進化理論學家George C. Williams提出了拮抗多效性（antagonistic pleiotropy，AP)假說，對人群進化中的年齡增長問題給出了理性的解釋。Williams提出自然選擇在富集生殖促進基因的同時忽視了這些基因對壽命的負面影響。大多數情況下，這些基因對於壽命的負面影響只有在個體完成生殖行為之後才會體現出來。如果一個遺傳變異能夠為這個個體帶來更多的後代，那麼即使這個變異會大幅縮短個體的壽命，這一變異仍然會在自然選擇的過程中得到很好的保留。

隨著時間的推移，這類能夠增強生物生殖能力並引起老化的突變就會被積極選擇，老化過程也會隨之篆刻在我們的DNA中。雖然這個理論已被證明，其深遠意義在現實世界中的廣泛證實仍缺乏實際的證據。

壽命進化理論的現實性證明

在這項最新的研究中，文章作者對Williams的理論進行了具體的證實。通過對蠕蟲基因組特定部分的具體篩查，研究人員發現了30個在老化與生殖能力之間存在「拮抗多效性」的具體基因。之前的研究表明老化相關基因對於生物發育同樣至關重要，而Richly團隊發現的這30個新的基因卻僅僅在老年蠕蟲中發揮著促進老化的功能。同時，研究人員表示僅僅在0.05%的蠕蟲基因組中便存在著30個這類基因，這便意味著在蠕蟲的整個基因組中，一定存在著大量的相似基因僅僅在老年蠕蟲體內表達。

文章的共同作者Thomas Wilhelm表示，「發現進化驅動老齡化的具體證據並不是這項研究的唯一亮點， 最令人驚訝的是這一研究發現了哪些生命過程涉及到了這些特殊的基因。」

Holger Richly博士表示，「我們發現一系列參與自噬調節的基因同樣也加速蠕蟲衰老的過程。」

先前的研究表明自噬過程會隨著年齡的增長而逐漸變慢，但這項研究卻發現自噬大幅地摧殘著老年蠕蟲的健康。研究人員發現在關閉自噬關鍵基因的蠕蟲壽命相對更長。

「自噬幾乎總被認為是有益的，而我們的研究反而表明，老化蠕蟲體內的自噬過程卻是傷害著蠕蟲的健康。這同樣也是對拮抗多效性的經典證明，」 Holger Richly博士表示，「在年輕的蠕蟲中，發揮正常功能的細胞自噬對於蠕蟲的成熟至關重要，而在其完成繁殖並最終老化之後，細胞的自噬過程就會發生故障並最終導致蠕蟲變老。」

啟示與現實

Richly博士和他的同事們發現通過滅活老年蠕蟲神經元中的自噬體能夠幫助它們延長壽命，並使得這些蠕蟲的總體健康得到明顯的提升。

「想像一下，當中年的你服下一種藥物便重返18歲的樣子。得到健康的身體之後，你的壽命就像完成了自噬體滅活的蠕蟲一樣會變得更長。」文章的作者表示。

雖然文章作者還仍然不能說明神經元自噬體滅活導致動物健康狀況提升的具體機制與能夠維持的具體時長，但這一發現仍然具有其顯示意義。

文章的作者Thomas Wilhelm表示：「許多神經元疾病與功能障礙性自噬相關，如阿爾茨海默病，帕金森氏病和亨廷頓舞蹈症。我們的研究能夠幫助其他同行尋找和開發保護神經元完整性的更好方法，進而促進這類老化疾病的治療與研究。」

雖然這項研究仍然有很長的路要走，但它確實為人類老化相關神經疾病的預防以及與長壽相關的其他研究開啟了一扇新的大門。

參考資料：

Thomas Wilhelm et al, Neuronal inhibition of the autophagy nucleation complex extends life span in post-reproductive C. elegans, Genes & Development (2017). DOI: 10.1101/gad.301648.117

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