聚焦：結直腸癌肝轉移外科治療的三大問題

王崑教授主任醫師，北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一科副主任出診時間：周二下午，周三上午

解讀結直腸癌肝轉移外科治療的三大焦點問題引言 肝臟是結直腸癌（CRC）遠處轉移最常見的靶器官，約20%的結直腸癌患者在確診時即伴有肝轉移，結直腸癌肝轉移（CRLM）的臨床治療一直以來備受重視。在第四屆北京大學腫瘤醫院結直腸癌肝轉移高級研修班上，王崑教授結合北京大學腫瘤醫院的CRLM治療經驗，就CRLM的三個焦點問題：同時性肝轉移的治療策略，不可切除同時性肝轉移行原發灶切除的意義，CRLM不同局部治療手段的地位進行了深入解讀。同時性肝轉移的定義和治療原則 同時性結直腸癌肝轉移應定義為「同時發生的肝轉移」，即原發灶診斷之前或診斷之時即發現肝轉移，其中原發灶診斷12個月內發現的肝轉移稱為早期異時性肝轉移，臨床結直腸癌同時性肝轉移可分為四種情況：1、無癥狀CRC合併可切除肝轉移；2、無癥狀CRC合併不可切除肝轉移；3、有癥狀CRC合併可切除肝轉移；4、有癥狀CRC合併不可切除肝轉移。對於不同的情況，指南有不同推薦：對於無癥狀CRC合併同時性可切除肝轉移患者，除非原發灶和肝轉移灶手術非常簡單，一般推薦進行術前化療。原發灶位於直腸，放療是標準治療，但高位直腸癌及T2者除外，這種情況不應選擇同期手術切除原發灶和肝轉移灶。原發灶為結腸，如果結腸腫瘤手術複雜、或患者狀態不佳、或需要大範圍肝切除(≥3個肝段)，也不主張同期手術。術前術後總化療時間為6個月，術後化療強度可適當減低。對於無癥狀不可切除肝轉移患者，應首先進行化療，目標為將肝轉移轉化為可切除。如果轉化成功，推薦先切除肝轉移灶。對於直腸癌，放療可於化療前或肝轉移灶切除後進行。對於有癥狀合併同時性可切除肝轉移患者，CRC的癥狀主要指出血、梗阻或穿孔。出血往往可以通過輸血得到控制，經過化療，出血一般也會停止； 出現穿孔時需要手術，右側結腸推薦行原發灶切除，左側結腸推薦行造瘺術 ；對於梗阻者，首先建議切除原發灶。支架是解除梗阻的一種方法，但其效果目前仍然不被大家廣泛認可。有癥狀CRC合併同時性不可切除肝轉移患者的治療目標是在控制原發灶癥狀的前提下，將肝轉移轉化為可切除。全身化療的選擇也可參考前述幾種臨床情況。同期切除 or 分期切除？ 約有20%的結直腸癌患者在初診時同時發現存在肝轉移，但其中只有約20%的患者適合手術切除，能夠接受外科治療的患者5年生存率接近50%。由於涉及到原發灶及肝轉移兩部分病灶的處理，因此，對於同時性肝轉移的治療時機和順序，長期存在爭議。目前主要存在先切除原發灶再切除肝轉移的順序切除、先切除肝轉移再切除原發灶的肝臟優先以及同期切除3種觀點。近期一項Meta分析顯示，選擇分期切除的患者佔68.4%，表明分期切除仍然是應用最為廣泛的治療策略。儘管越來越多的中心近年來開始進行同期切除的嘗試，但目前仍缺乏相關隨機對照臨床試驗。 同時性肝轉移患者常常具有預後差、同時合併出血、梗阻或穿孔等原發灶癥狀、肝轉移負荷大需聯合大範圍肝切除、常需術前化療容易造成肝臟損傷等特點。而分期切除的優點恰恰符合了同時性肝轉移患者的這些特點：如有利於評價原發灶切除後是否出現新的不可切除的轉移灶，可避免不必要的肝切除術；分期切除有利於解除原發灶癥狀；患者在肝轉移灶手術前有機會接受一定的術前化療，可能有利於提高總體療效；同時，分階段的手術由於分散了手術創傷從而降低了手術的風險。但是由於必須經歷兩次手術，不僅不能減少麻醉和手術併發症的總體發生率，還延長了總住院時間，增加了總住院費用，並會給患者帶來更大的心理負擔，而這是同期切除的優勢所在。 目前並沒有關於分期切除與同期切除長期生存方面的隨機對照研究。儘管大部分回顧性的研究認為，兩種處理策略在長期生存方面沒有顯著差異，但實際上大部分研究都存在數據不匹配的問題。因此，對於同時性肝轉移的治療策略選擇應該理性看待。對於一般身體狀況差、年齡大、預計肝臟手術難度大或原發灶位於直腸的患者，應該進行分期切除。如果是肝轉移高危複發需要進行新輔助化療的患者，應優先切除肝轉移灶：若原發灶存在梗阻、穿孔或嚴重出血等癥狀，則應先切除原發灶，而後再針對肝轉移進行治療。不可切除肝轉移行原發灶切除的意義 隨著理念的進步，新的有效藥物的不斷面世，治療手段的不斷增多，腸癌肝轉移治療的效果越來越好，原發灶和轉移灶切除患者的5年生存率甚至可以達到50%。但是在興奮之餘，我們不能忽視，初始能夠切除肝轉移灶的患者只佔所有患者的15%左右，即使經過了強力有效的轉化治療，能夠轉化成功的患者也只有10%-30%，因此絕大部分腸癌肝轉移患者沒有機會切除肝轉移灶。針對這部分患者，腸道原發灶的處理，特別是對於沒有癥狀的原發灶如何處理一直存在著矛盾與爭議。爭論的焦點主要在於：原發腫瘤的存在是否影響全身治療的開展，特別是是否可以使用貝伐單抗？全身治療過程中出現的腸道併發症如何處理，有多少患者需要後續的外科干預？原發腫瘤切除能否帶來額外的生存獲益？ 提倡原發灶無需切除的人認為，有效化療後可以獲得較高的反應率和疾病控制率，而只有6%的IV期腸癌患者是以急性併發症如梗阻、出血、穿孔來就診，因此原發灶引起的併發症相對較少，不足15%的患者需切除原發灶或進行原發灶處理（尤其是原發灶無癥狀患者），而原發腫瘤姑息切除術後本身也會引起相關併發症。目前有很多研究報道了不可切除肝轉移灶腸道原發灶切除後的結果，但均為回顧性研究，在患者的選擇中存在偏差，證據級別都不高，且沒有一項研究是納入了生活質量的指標。2014年Ann Surg發表的一項基於SEER資料庫的大宗的回顧性分析，納入了1998～2009年所有的IV期轉移灶不可切除的結直腸癌患者（n=37793），其中23004（60.9%）名患者接受了原發灶的切除，結果顯示：切除原發灶的患者OS會有獲益 P< 0.001（hr:0.40,="" 95%="" ci：="" 0.39-0.42），腫瘤相關生存也有獲益=""><0.001 （hr:0.39,="" 95%="" ci：="" 0.38-0.40）。2015年hu="" cy="" 等在綜合了seer和nci兩個資料庫資料後在jama="" surg發表大宗病例回顧分析，納入1988～2010年所有的iv期轉移灶不可切除的結直腸癌患者（="" n="64157）" ，其中43273="" (67.4%)名患者接受了原發灶的切除，結果顯示：隨著年代推移，1.="" 切除原發灶的比例在下降：1988年為74.5%=""><0.001），年遞減率：1988-2001, -0.41%；2001-2010,=""><0.001）；2.患者os逐漸提高：5年os: 1988年8.6%；2009年17.8%,=""><0.001），年遞增率：1988-2001, 2.18%;="" 1996-2009,=""><> 目前正在進行一些前瞻性隨機對照研究，如the CAIRO4 study（2012年5月開始，360pts），the SYNCHRONOUS trial（2011年1月，800pts），中山腫瘤醫院（NCT02149784）等，我們也在期待這些研究結果能夠給我們的臨床實踐帶來更多更有指導意義的結果。 總體來說，原發灶的存在並不影響全身治療的開展，大多數無癥狀mCRC初始全身治療是安全的，沒必要接受預防性的原發灶切除，但原發灶切除能否帶來額外的生存獲益尚未定論，還有待更準確的臨床數據來回答。肝轉移患者的局部治療 近年來隨著醫療和科技的進步，結直腸癌肝轉移患者的局部治療手段愈發收到重視，成為手術治療的重要補充。常見的局部治療手段包括：消融治療、肝靜脈灌注化療和立體定向放療等。消融治療 對於肝轉移灶可切除患者，儘管手術切除是局部治療的標準，但對於有些轉移瘤的位置不好以致無法手術切除，或腫瘤切除後殘餘肝臟不足以維持正常生理功能的患者，可以採用消融治療。消融技術包括熱消融、射頻消融（RFA）、激光誘導熱療（LITT）、微波治療、高強度聚集超聲波治療及冷凍治療等。射頻消融應用廣泛，其臨床治療價值已被廣泛認可。EORTC40004（CLOCC）是第一項針對不可切除CRLM 應用RFA 聯合系統化療的Ⅱ期前瞻性隨機臨床研究，結果發現，RFA 聯合手術與單純全身化療的中位OS 分別為為45.3、40.5 個月（P=0.01）；中位PFS 分別為16.8、9.9 個月（P=0.005），證實了RFA 聯合手術較單純姑息化療可以改善PFS,儘管OS未見統計學差異，但後續隨訪發現生存曲線呈分開趨勢，4年生存率47% vs 36%，5年生存率40% vs 30%。儘管對於可切除CRLM，RFA 不能替代手術切除，但對不可切除CRLM，RFA可以輔助手術作為轉化治療的重要手段。肝動脈灌注化療（HAI） 肝動脈灌注化療通過泵與導管連接，導管頭置入肝固有動脈。這種治療可與全身化療聯合使用，同時還可加用開腹或腹腔鏡肝切除或 RFA。一項隨機臨床研究中，肝轉移瘤切除後的患者，使用HAI灌注去氧氟脲苷和地塞米松，同時聯合靜脈5-FU全身化療的患者2年肝臟無瘤生存率優於對照組。一些其他臨床試驗也顯示HAI比全身化療更能明顯的縮小肝轉移，延長肝轉移病灶無進展時間，但對長期生存的獲益目前存在爭議。HAI治療的局限性包括潛在的膽道毒性，並且需要專業的技術人員進行操作。專家建議HAI應該在這項技術開展很成熟，並且內外科處理都很有經驗的中心進行。立體定向放療（SBRT） 立體定向放療（SBRT）具有影像引導、精確定位、適形劑量分布等特點。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗已經證實SBRT在腸癌肝轉移治療中，能夠使局部腫瘤獲得良好控制，並且延長患者長期生存，但目前都是小樣本II期臨床研究報道，證據級別不高，目前仍不能替代手術治療，但可以作為手術治療的有效補充，擴大了潛在可以獲得根治機會的人群。臨床應用SBRT需對病例進行高度篩選，如：不可手術或不願手術患者，手術位置不佳的寡轉移病灶或病灶引起局部癥狀的患者。總結 結直腸癌肝轉移的治療需要多學科合作。此外，結直腸癌肝轉移治療手段多樣，對不同治療手段的選擇和應用，目前還存在諸多爭議，亟需更多的探索。這些質疑和爭論是推動結直腸癌肝轉移臨床治療進展的基本動力。未來，我們期待有更多的研究數據的出現，為進一步提高結直腸癌肝轉移患者的長期生存添磚加瓦。12
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