2019年全球銀屑病治療藥物市場將達90.2億美元，生物葯當主角

2014年，全球銀屑病的治療藥物市場達到74.9億美元，顯示了自2010年42億美元以來的實質性增長，2010年-2014年年複合增長率達到了15.6%。

編譯/新康界簽約自媒體 行雲

銀屑病是一種免疫介導的慢性皮膚病，全球2-3%的人口深受這種疾病的折磨。銀屑病表現為角質細胞過度增殖，從而導致皮膚瘙癢、鱗屑和紅色斑塊。斑塊型銀屑病最常見，占銀屑病的80%-90%。其中，80%的患者為輕中度銀屑病，20%的患者為中重度銀屑病，這些患者至少5%的體表面積受到影響。

目前的治療藥物-對症治療藥物不少

目前，已經有一系列藥物獲得批准用於銀屑病的對症治療。輕中度銀屑病患者通常使用調節基因轉錄、抑制細胞增殖、促進角質細胞分化的局部外用藥物。主要的外用製劑包括：皮質激素類、維生素A酸類他扎羅汀、鈣調磷酸酶抑製劑他克莫司、維生素D類似物卡泊三醇，以及卡泊三醇和丙酸倍他米松組成的復方製劑。對於更加嚴重的銀屑病患者，除了需要採用光線治療，還要使用諸如甲氨蝶呤、阿維A酸或環孢素類的口服全身治療藥物。最近，賽爾基因的抗炎藥物，磷酸二酯酶-4抑製劑阿普司特 (Otezla、Apremilast)成為20年來第一個獲得批准用於治療銀屑病的口服藥物。該藥物於2014年9月、2015年1月相繼獲得批准在美國和歐盟上市。

第一個獲得批准用於治療銀屑病的生物葯是2004年獲得批准的安進的腫瘤壞死因子恩利（依那西普、Enbrel）。腫瘤壞死因子是一種促炎細胞因子，在銀屑病中高度表達，且與病情的嚴重程度具有強烈的相關性。緊隨其後獲得批准的另外兩隻腫瘤壞死因子藥物分別是，2005年獲得批准的默沙東和楊森生物科技集團的類克(英夫利昔單抗、Remicade)；2006年獲得批准的艾伯維的修美樂(阿達木單抗、Humira)。由於優越的安全性和有效性，修美樂(阿達木單抗、Humira)已經成為嚴重銀屑病患者的用藥選擇。但是，由於腫瘤壞死因子與感染和惡性腫瘤相關，因此醫生開具此類藥物時需要對其療效和風險進行仔細權衡。

其他的生物藥物針對諸如白介素-12、白介素-17和白介素-23等促炎細胞因子。楊森生物科技集團的喜達諾（優特克單抗、Ustekinumab）已經於2009年獲得FDA的批准，該藥物與白介素-12和白介素-23共有的p40亞基結合，是首個也是唯一一個獲得批准用於治療銀屑病的抗白介素-12和白介素-23的藥物。而諾華的蘇金單抗（Secukinumab、Cosentyx）直到2015年1月才獲得FDA批准，該葯是全球首個靶向白介素-17的單克隆抗體，用於中重度銀屑病的全身治療。白介素-17是來源於T細胞的細胞因子，參與了炎症的誘導和介導，而白介素-23促進了白介素-17產生細胞。雖然這兩隻單抗療效確切，但是對於銀屑病患者來說，價格昂貴。

即將問世的新葯-創新靶點多

一系列用於治療銀屑病的新葯正在研發中，其中有許多具有創新靶點和創新機制的藥物。

兩隻局部外用藥物將有望上市。2015年4月，印度製藥公司雷迪博士的美國子公司Promius Pharma向FDA提交了DFD-01的申請，該藥物是一種皮質激素的噴霧或乳液，用於治療中重度銀屑病。2015年5月，日本Maruho製藥在日本提交了M8010的申請，這是一種由維生素D3衍生物馬沙骨化醇和皮質激素丁丙倍他米松組成的外用藥物，將用於治療尋常型銀屑病。

還有多隻局部外用藥物也已經進入研發管線的末期。葛蘭素史克的苯烯莫德（Benvitimod）是一隻非甾體抗炎小分子藥物，該藥物能顯著抑制如白介素-2、白介素-13、白介素-17以及腫瘤壞死因子等因子的表達。該藥物似乎還能抑制T細胞的活化與遷移，但是具體的作用機制尚不清楚。苯烯莫德已經進入用於治療銀屑病的末期臨床試驗階段，其中中國處於III期、加拿大處於II期。

Therapeutics Inc.的兩隻皮質激素類藥物處於治療中重度斑塊型銀屑病的III期臨床，其中122-0551是一種未知的糖皮質激素受體激動劑的乳液，另外一隻藥物是丙酸氯倍他索外用洗劑。丙酸氯倍他索是一種小分子藥物，目前被大範圍使用的劑型是乳霜和軟膏。該藥物是磷脂酶A2抑製劑，磷脂酶A2參加與銀屑病相關的炎症進程。

緊隨賽爾基因的磷酸二酯酶-4抑製劑阿普司特 (Otezla、Apremilast)腳步是日本Maruho製藥的維生素D衍生物和磷酸二酯酶4抑製劑pefcalcitol，在美國和歐洲已經進入斑塊型銀屑病的III期臨床，在日本也進入了II期臨床。

另一隻藥物是西班牙Almirall的LAS-41008，該藥物是富馬酸二甲酯的口服製劑。富馬酸二甲酯作為免疫調節劑，被認為通過核因子E2相關因子2 (NRF2)信號通路來調節促炎細胞因子，該藥物德國的權利已經授權給了百健艾迪，用於治療銀屑病，商品名為Fumaderm。LAS-41008以及另一隻由丹麥生物製藥公司Forward Pharma研發的富馬酸二甲酯的控釋製劑FP-187，分別在德國處於用於治療斑塊型銀屑病的III期、II期臨床。

全身治療的生物葯-靶向促炎細胞因子

一堆靶向促炎細胞因子的生物葯正處於研發的末期。其中，最領先的是禮來的白介素-17單抗Ixekizumab，該藥物已經在美國提交了用於治療斑塊型銀屑病的申請，且已經進入銀屑病關節炎的III期臨床。

原先由安進原研，被安進和阿斯利康寄予厚望的Brodalumab，但是繼2015年6月29日安進宣布退出與阿斯利康的合作之後，2015年9月2日，阿斯利康也宣布宣布與瓦蘭特製葯達成合作，將該藥物的開發及商業化獨家權利授權給瓦蘭特製葯。根據協議，瓦蘭特製葯將支付1億美元的前期金、一筆1.7億美元的上市前里程碑款以及上市後銷售相關的1.75億里程碑款，合計金額為4.45億美元。根據協議，瓦蘭特製葯將擁有brodalumab開發及商業化的全球獨家權利（除了日本及其他一些亞洲國家，這些地區由日本葯企協和發酵麒麟持有），同時也將承擔與brodalumab監管審批相關的所有開發費用。

Brodalumab靶向白介素-17受體，處於包括銀屑病在內的各類炎症疾病的III期臨床。在III期臨床（AMAGINE-2），Brodalumab顯示了優越的療效，銀屑病完全治癒率的指標-100% 皮膚清除率 (PASI-100)達到了25.7%-44%，超過了楊森生物科技集團的喜達諾（優特克單抗、Ustekinumab），後者為21.7%，空白對照組為0.6%。協和發酵麒麟已經在日本提交了上市申請。

另一個非常有希望的靶標是白介素-23的p19亞基，針對該靶標的藥物有兩隻，分別是楊森生物科技集團的Guselkumab(CNTO1959)、默沙東和印度太陽製藥的Tildrakizumab。與楊森生物科技集團的喜達諾（優特克單抗、Ustekinumab）所不同的是，這兩隻單抗不影響輔助T細胞1的免疫應答，因此安全性更高。Guselkumab來自人組合抗體庫，處於斑塊型銀屑病和紅皮病型銀屑病的III期臨床。Guselkumab的II期臨床（X-PLORE），在治療斑塊型銀屑病方面超過了修美樂(阿達木單抗、Humira)。而Tildrakizumab也進入III期臨床，兩項用於中重度斑塊型銀屑病的研究將有望於2019年完成。

市場指標-生物葯為主

據艾美仕市場研究公司旗下的IMS Midas，2014年，全球銀屑病的治療藥物市場達到74.9億美元，顯示了自2010年42億美元以來的實質性增長，2010年-2014年年複合增長率達到了15.6%。艾伯維的修美樂(阿達木單抗、Humira)等前五強產品佔據了銀屑病治療藥物市場的82%。其中，領軍人物艾伯維的修美樂(阿達木單抗、Humira)2014年銷售額為20.5億美元，占銀屑病治療藥物市場的27.3%；位居榜眼的是楊森生物科技集團的喜達諾（優特克單抗、Ustekinumab），2014年銷售額為19.4億美元，占銀屑病治療藥物市場的26.0%；位居第三位的是安進的恩利（依那西普、Enbrel），2014年銷售額為14.7億美元，占銀屑病治療藥物市場的19.6%；位居第四位的是利奧製藥的得膚寶(鈣泊三醇倍他米鬆軟膏、Daivobet)，2014年銷售額為4.44億美元，占銀屑病治療藥物市場的5.9%；位居第五位的是默沙東和楊森生物科技集團的類克(英夫利昔單抗、Remicade)，2014年銷售額為2.14億美元，占銀屑病治療藥物市場的2.9%。美國仍然是全球銀屑病治療藥物市場的主力軍，佔全球銀屑病治療藥物市場的62%。

全球銀屑病治療藥物市場2019年將達到90.2億美元，預計2014年-2019年年複合增長率為3.8%，主要是受到高價生物葯的推動。但是，隨著一系列專利生物葯在諸如美國、歐洲等銀屑病治療藥物主流市場即將專利期滿，全球銀屑病治療藥物市場的增幅將受到生物類似物的衝擊。例如，默沙東和楊森生物科技集團的類克(英夫利昔單抗、Remicade)的兩個生物類似物，分別是韓國生物製品製造商Celltrion的Remsima、全球最大的注射製劑生產企業赫升瑞的Inflectra已經在包括歐洲、日本等多個國家上市，並已經進入FDA的審評階段。安進的恩利（依那西普、Enbrel）和艾伯維的修美樂(阿達木單抗、Humira)的生物類似物也將在不久推出。

對現有治療藥物應答的缺失和缺乏銀屑病診斷標誌物是銀屑病治療藥物的一個重要缺陷。更新的分子實體，以及伴隨的可以利用的生物標誌物，將為銀屑病的精準治療帶來希望。

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