腦圖譜，蘇州造

來自專欄知識分子

撰文 | 邸利會（《知識分子》主筆）

責編 | 李曉明

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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在蘇州，有一群科研人員正在繪製一張可能是世界上最複雜的「地圖」——靈長類全腦的三維圖譜，其中每根神經纖維，每一條血管都清晰可見。

他們是華中科技大學教授駱清銘領導的「全腦網路可視化」的研究團隊。最近，他們從千里之外的武漢搬到蘇州，成立了一個全新的機構：華中科技大學蘇州腦空間信息研究院。

?位於蘇州工業園的華中科技大學蘇州腦空間信息研究院。攝影/邸利會

（一）

在驅車拜訪駱的研究組之前，我做了一點功課，因此對於他們的雄心和所取得的成績，內心裡頗有幾分敬畏。研究院位於蘇州工業園的獨墅湖畔，距離蘇州站和上海虹橋國際機場不過1小時車程。

相信很多人和我一樣，曾對大腦這個由厚厚的顱骨和頭皮包裹的器官感到驚奇。我還記得，當第一次嘗試理解「E=MC2」 的時候，我總忍不住去想，究竟是怎樣的一顆大腦能洞見如此美妙的宇宙法則。當莫扎特的音樂穿過耳膜，沁入心田，我也常常感嘆，天才究竟為何物？

理解天才的大腦固然重要，讓罹患各種腦疾病的人恢復正常顯得更為迫切。拳王阿里顫抖的雙臂是因為得了帕金森綜合征；還有阿爾茲海默症，據2015年的數據，全球患病人數已有2980萬，影響6%的65歲以上的老年人；和腦有關的疾病還有一長串，如自閉症、癲癇症、精神分裂......

駱清銘相信，回答這些問題依賴於對大腦精細解剖結構的認識。

從二十年前回到華中科技大學，駱的團隊在腦成像方面做了許多卓有成效的工作。如今，他把更多精力放在新成立的研究院上。2016年10月，研究院簽約成立，由華中科技大學、蘇州市政府、蘇州工業園區、江蘇省產業技術研究院四方共建。當時報道說，項目團隊的下一個目標是，「測量繪製出世界上第一張單神經元分辨的人腦全三維結構圖譜」。

「很多研究表明，特定的腦功能，如視覺、運動、甚至意識等，會對應各種特定的腦網路，就像地面上有很多的高速公路網、鐵路網、電力網、光纜網，還有航道港口、4G基站組成的網路。這些網路之間，有些是關聯的，如公路、鐵路和港口之間常交匯，交換旅客或貨物；有些網路看起來在物理位置上是獨立的，如4G基站，但其能源供應又與電網聯繫。」 在最近的一次報告中，駱清銘教授這樣描述他理解的腦。

在他看來，弄清楚這些基礎網路設施，才能理解更高意義上的腦的活動。多年來，他領導的研究團隊，一直在朝著這一目標努力。

（二）

可真要繪製一張這樣的圖譜，到底有多難？這次來到蘇州，我想要一探究竟。

步入蘇州研究院大廳，一幅巨大的液晶屏幕幾乎佔了整個一面牆，裡面輪播著關於研究院的介紹，其中一幅是一張小鼠的全腦圖譜，仔細看去，密密麻麻的神經纖維組成了一幅極其複雜的圖畫，多少有些令人震撼。

不過，僅僅是一張鼠腦圖，就描繪了7000萬個神經元和它們之間的連接。考慮到鼠腦只有指甲蓋大小，不過是人腦的1/3000，如果有一天人腦的圖譜得以解析，以相同的清晰度，也許需要3000面牆才能放得下。

人腦的重量也不過1.4kg，其中包含了860億個神經元，1000多億個膠質細胞，蜿蜒密布的血管穿插其中，組成一個龐大的網路。如果要看得清每一個神經突起，以平均15厘米的腦長度計算，繪製這樣一張圖，要跨越5個數量級。

如果把神經元想像成是一棵大樹，這棵樹將極其微小，其樹榦才20微米（1微米是千分之一毫米）；樹榦上生髮的無數枝條，不過1到2個微米；而綿延龐大的根系更小，只有0.2-1微米。860億個神經元就像860億棵樹，枝葉相連，根系相交，組成龐大的森林，而駱研究組的目標是，既要看到整個的大森林，又要看得清每一條枝葉與細根。

李鵬程教授從實驗室走出來，他也是「全腦網路可視化」的核心成員，他帶我一起換上實驗服，準備參觀各種實驗裝置。首先看到的是光學成像平台實驗室，一間不算太大的房間里，已經有35台冰箱大小的儀器在運行。「這裡有兩排機器，如果要看清單個神經元完整的、特別精細的形態就用這一排機器，成像的速度會慢一些，從樣品製備到成像完成要一個星期多一點；另外這一排，解析度要求低一些，成像速度快，基本上三天就可以了。」李鵬程邊走邊介紹說。

由於已經是商業化的產品，封裝的很嚴密，從外觀上很難看到這些成像設備究竟是如何工作的。實際上，這些設備背後依賴於稱之為MOST的技術，具體來說，對腦成像包括了三大步驟，樣品製備、切片成像和三維合成。

去年年底，當蘇州研究院的建設還在進行時，研究團隊的龔輝教授曾帶領我參觀在華中科大的實驗室，當時我第一次看到製備完成的小鼠腦的樣本。鼠腦用樹脂包埋後形成了一個堅硬立方體，大概有拇指大小。不得不說，這簡直是我見過的最美的琥珀！成像時，將樣本固定，用世界上最堅硬的金剛石刀，從上至下，從左至右，將鼠腦標本順次切成1微米厚度的薄片，邊切邊拍照，相片即時儲存到計算機里。當成像完畢，再根據這些二維的照片，合成三維的腦圖譜。

「這樣一整套的實驗技術，涉及到生物學，化學，光學，機械，電子，計算機等，都已經實現了標準化，流程化」，指著一台嶄新的儀器，李鵬程介紹說。

而一個實驗室要完整地掌握這個技術的全鏈條是很難的。MOST系統的研發經歷了8到9年的時間，2010年駱的團隊在《科學》雜誌首次發表論文時，就獲得解析度為1微米的小鼠全腦連續三維結構圖譜[1]。那時，他們將一隻五周齡的雄性小鼠的腦取出後染色，包埋，之後將腦進行切片成像，獲得的解析度為0.3*0.3微米的圖片達到了15380張，未壓縮的數據量超過8220GB。

幾年下來，他們一直在發展這項技術。2013年的fMOST系統，可對神經元進行各色的熒游標記，並在全腦範圍實現了長距離軸突的不間斷追蹤，這也是人們第一次看到有的神經元居然可以如此龐大，跨越多個腦區[2]；2016年，他們進一步在全腦神經元成像的同時對所有的細胞染色，獲得了每個神經元的天然解剖坐標[3]。

?FMOST技術首次在2013年展現鼠腦內單根軸突的長距離追蹤。

不過，即使是今天，要完成人腦成像，其難度，絕不是多增加機器就能解決的。在離成像實驗室不遠的房間，我見到了一個小型的數據中心，用來存儲成像後的圖片數據。

透過門窗看過去，這和一般的機房似乎差別不大。「目前這裡可以儲存32PB的數據量。」李鵬程說。我腦中快速地計算，32PB究竟是多大的量，1PB等於100萬GB，那就相當於3200萬GB。在數據中心不遠處，還搭建了一個小型供電站，房間裡面堆滿了一排排的電池，其目的是為了保證設備和數據中心的穩定運行，不會受到偶然的斷電和電壓波動影響。

參觀完成後，在新裝修完成的會議室里，我見到了駱清銘教授。他告訴我，目前來說，單純的對人腦成像已經不是問題，但成像後巨大的數據量，給存儲和分析都帶來了極大的挑戰。

「難度是指數級上升的」，駱清銘邊說邊打開了電腦，找到之前做報告的一張PPT，向我展示了究竟有多大的數據量：「估算下來，一個人腦的數據量約等於20萬部4K的高清電影，一個小的數據中心才能容納。如果把這些數據進行傳輸，即使使用萬兆光纖，也需要100天以上。由此帶來的成本也會很高，單以存儲說，以十年計，不含基礎建設和人員費，在線儲存費用超過5000萬人民幣。」

「這是真的大數據！」 他說。

（三）

從幾千年前古埃及人在腦顱上開個腦洞，到今天人們熟知的做CT、核磁共振，通過發明各種工具、技術，人們從各個維度來探索大腦的奧秘。但直到今天，對於大腦的認識，我們依然顯得膚淺，比如對於一些基本結構的問題，人腦內究竟有多少種神經元，都還不清楚。

「雖然腦連接及腦活動在時間、空間上是不斷演化的，能量和信息也是高度耦合的，給解析腦功能帶來了極大的挑戰，但我們還是有理由相信，腦功能與腦活動還是會依賴於其最基本的細胞單元，好比電路網路依賴於其最基本的單元——電子元器件。不同類型的神經元是解析腦功能的基礎，更是腦疾病診斷與治療的重要依據。」駱清銘解釋說。

在最新的美國腦計劃中，其中的一個重要方面就是了解神經元的類型。該計劃負責諮詢的專家認為，神經元間相互作用的腦迴路的分析代表了一個認識上的欠缺，有大量的機會：「我們可以以非常高的精度，研究基因，分子，突觸和神經元，也可以以較低的解析度全腦成像研究大塊的腦區，但中間地帶，也就是成千上百萬的神經元組成的有功能的腦迴路，會是下一個挑戰。」 [4]

並不令人意外，憑藉著多年的技術積累，駱清銘研究組也被選中參與了美國腦計劃這方面的項目。「美國腦計劃里已經說到腦細胞形態普查包括三個方面，一是胞體分辨的，二是神經環路（需要成像能分辨樹突、軸突），三是單個神經元的完整形態。fMOST是唯一可以同時獲取這三大類信息的成像技術。」 龔輝告訴我。

幸運的是，他們已經獲得了江蘇省和蘇州市的大力支持。地方政府在腦科學研究這一重大基礎研究項目上表現出的遠見和效率，讓駱清銘讚歎。自簽約以來，研究院的建設也展現了「中國速度」，投資2.5億，6000平米的腦成像研究平台用了一年多的時間就已經建成。

我想，不用過多少年，應該就會看到第一張人類的全腦三維圖譜，而這張圖上將鐫刻上一個中國的地名，蘇州。

參考文獻

1.Li, A., et al., Micro-optical sectioning tomography to obtain a high-resolution atlas of the mouse brain. Science 330, 1404-1408 (2010).

2.Gong, H. et al., Continuously tracing brain-wide long-distance axonal projections in mice at a one-micron voxel resolution. Neuroimage 74: 87-98 (2013).

3.Gong, H., et al., High-throughput dual-color precision imaging for brain-wide mapping of the connectome with cytoarchitectonic landmarks at the cellular level, Nature Communications 7, 12142 (2016).

4.Jorgenson, L., et al., The BRAIN Initiative: developing technology to catalyse neuroscience discovery. Philosophical transactions of the royal society B, (2015).

製版編輯：黃玉瑩 |

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