全球腫瘤快訊

07-04

加拿大瑪嘉烈公主醫院癌症中心的Aaron R. Hansen撰文指出，安全、有效的抗PD-1/PD-L1藥物以及伴隨診斷分析的共同研製過程面臨極大的挑戰，如果問題無法得到妥善解決，則有可能阻礙此類療法的進展。將目前的PD-L1體外診斷分析進行統一之後，可使得檢測過程標準化，為最佳的PD-L1評價提供指導，也可在一定程度上規避這個迫在眉睫的問題。(JAMA Oncol.2015年11月12日在線版)

免疫檢查點能夠維持自體耐受性並調節機體的T細胞應答過程。以抑制檢測點PD-1(程序性細胞死亡受體1)和PD-L1(程序性細胞死亡配體1)為靶標的抗體療法表現出了抗癌活性，具有發展前景。

目前，還沒有經過驗證的預測性生物標誌物可被用於篩選對抗PD-1/PD-L1療法可能產生應答的患者。但部分PD-L1陽性腫瘤對抗PD-1/PD-L1療法的應答率較高，這一點提示，檢測患者的PD-L1表達可能增強抗腫瘤作用。

對於一部分腫瘤，如非小細胞肺癌(NSCLC)和頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)，早期臨床試驗中，在測試PD-1/PD-L1抑製劑的同時還平行建立了伴隨的診斷分析流程，以便評價免疫細胞和(或)腫瘤細胞上PD-L1的免疫組化染色結果。鑒於抗PD-1/PD-L1藥物具有活性，預計針對部分腫瘤的多種PD-1/PD-L1抑製劑，以及專屬的PD-L1分析都將通過監管部門的批准。

在沒有統一標準的前提下，單獨研發某種常規生物標誌物所伴隨的診斷方法應考慮如下問題;即，如果一種抗PD-1/PD-L1藥物的分析方法不能被應用於同類、同適應證的另一種PD-1/PD-L1藥物時，則將導致藥物治療條件和相關標誌物的檢測條件變得嚴苛，從而使生物標誌物的檢測過程更為複雜，最終會影響治療決策、影響患者獲得抗PD-1/PD-L1治療的機會。

伴隨診斷標誌物的研發

美國FDA將體外伴隨診斷(IVD)定義為，一種醫療器械，能夠就治療用品能否安全、有效地使用提供必要的信息。體外伴隨診斷屬於高風險器械，其上市申請(PMA)的審核法規極為嚴格。理想情況下，IVD應與相關藥物共同研製、同時獲批，以便在療法獲批後同時上市。

PD-L1檢測是一種伴隨診斷

PD-L1是一種在多種腫瘤細胞、抗原提呈細胞和其他免疫細胞中動態、廣泛表達的標誌物。因此，僅僅將PD-L1陽性腫瘤簡單地定義為腫瘤細胞表達PD-L1而忽略了免疫細胞上的表達，將不足以反映出抗PD-1/PD-L1療法的應答情況。

PD-L1陽性，不代表抗PD-1/PD-L1治療或聯合治療能使所有患者均受益，因此這種評估方法僅限定於特定腫瘤(如黑色素瘤)。另外有數據表明，其他生物標誌物也能夠預測免疫檢查點抑製劑(亦即，突變負荷或新抗原性標誌)的應答性，同樣也能替代或補充PD-L1檢測的結果。

研發PD-1/PD-L1抑製劑的數家公司已與診斷公司建立了合作關係，共同研製PD-L1檢測方法。下表比較了數種正處於共同研發階段的PD-L1檢測方法。不同檢測方法之間的主要差異在於PD-L1的活性，取決於PD-L1檢測的取材細胞、組織部位以及染色域。結果表明，目前的PD-L1分析方法並不能互通。

使用不同的檢測分析方法和定義時，患者腫瘤樣本的PD-L1結果可能不一致，其間的差異則將影響患者個體的治療決策，同一例患者可能同時適用或禁用某種藥物。從臨床試驗的角度而言，不同的伴隨診斷分析和獨立的PD-L1陽性定義有可能導致不同試驗藥物的有效性和臨床結局處於完全各異的範圍。

臨床試驗中應用的強化方法，在限制了納入所謂的PD-L1陽性患者的同時也無法完成間接的比較。如果所有臨床試驗使用同一種診斷和評分定義，或分析的一致性程度足以保證結果的一致性，則在給定條件下對各種藥物的有效性進行間接比較才變得可行。但從商業策略角度而言，標準化對於任何醫藥公司都不存在吸引力。這也提出了一個重要的信息，即指導醫生的治療選擇和判斷依據也是相對有效性評價的基礎組成部分。

統一PD-L1檢測的措施

腫瘤學機構和FDA共同成立了一個工作組，旨在推進標準化的進展，協調各方利益。其宗旨為，協調醫藥公司簽訂協議，比較各種IVD的性能。而兩個主要的診斷試劑製造商(Dako、Ventata)則將在不受醫藥公司牽制的條件下對獨立於臨床試驗的樣本進行集中分析。

國際肺癌研究協會(IASLC)正在啟動一項PD-L1圖解項目，描述各項分析的內容、可行性以及在NSCLC患者中的相容性。IASLC PD-L1研究將盡量闡明這些診斷分析的重現性、預後關係以及預測能力。此外，申辦者也應考慮向獨立社會團體授權，支持驗證性分析、開展過渡研究，並為臨床檢測提供指南。這些措施也代表著各種PD-L1診斷分析向統一化邁出了重要的一步，有助於促進上市後的標準化進程以及試驗操作指南的建立。若能成功，則此類措施可擴展至面臨相同問題的其他腫瘤。

(編譯石磊)

表 PD-L1檢測分析

特性	Pembrolizumab	Nivolumab	Durvalumab	Atezolizumab
廠商	默沙東	百時美施貴寶	醫學免疫/阿斯利康	基因泰克/羅氏
mAb	人源化IgG4	人IgG4	人Fc改良IgG1	人Fc改良IgG1
靶標	PD-1	PD-1	PD-L1	PD-L1
FDA批准適應證	黑色素瘤	黑色素瘤，NSCLC	NA	膀胱癌，NSCLC
CoDx分析PD-L1陽性
IHC分析研發者	Dako	Dako	Ventana	Ventana
抗體克隆	22C3小鼠	28-8家兔	SP263家兔	SP142
表達位置	TC和機制	TC	TC	TIC和TC
臨界值	黑色素瘤，膀胱癌，NSCLC：≥1% TC（任意基質細胞）	NSCLC：≥1% 至5% TC	腎癌：≥5%TCNSCLC，SCCHN：≥25% TC	膀胱癌，NSCLC，乳腺癌：IHC2+≥5%至≤10% TC或TIC或IHC3+≥10% TC或TIC