腎結石複發：論如何有效預防與治療

07-04

腎結石在世界範圍內發病率都很高，並且由於糖尿病、肥胖人群不斷增加，腎結石的發病率還有逐年增高的趨勢，美國的統計數據表明在過去的 15 年裡患病率增加了 70%。在美國，腎結石是目前泌尿外科最昂貴的疾病。

腎結石易複發，並且通常是一種終身性的疾病，複發性腎結石預示著較差的臨床結局。有研究顯示在第 2 年、第 5 年、第 10 年和第 15 年時腎結石的複發率分別為 11%、20%、31% 和 39%。由於複發率很高，因此預防結石形成以降低疾病的發病率和醫療支出就顯得尤為重要。

來自芝加哥大學腎臟內科的 Zisman 教授為此在 2017 年 10 月的 CJASN 上撰寫綜述，詳細闡述了預防和治療各種不同類型結石複發的方法。

腎結石的預防

目前預防腎結石複發的治療方法可以分為生活方式干預和藥物治療兩大類。臨床實踐中，兩種方法聯合使用最有效。

飲水

無論尿路結石的類型如何，結石形成需要尿液中形成結石的鹽類（如草酸鈣或磷酸鈣等）物質過飽和（SS），形成晶體，導致結石生長。SS 最重要的決定因素是尿量，因為形成結石的鹽類濃度會隨著尿量而變化。

雖然有很多研究都證實了增加尿量對預防結石複發的重要性，但是僅有一項 RCT 研究評價了增加液體攝入對預防結石複發的作用，基於這項研究結果，全國的指南調整為推薦液體攝入量為至少能使尿量達到 2.5L，以預防結石的複發。

但有幾點值得引起注意。

1. 雖然較多的液體攝入增加尿量從而能降低尿液的 SS，但是設定的普通的液體攝入量的靶目標並沒有考慮尿液中其它導致結石風險的物質（如鈣、草酸和尿酸）排泄的個體差異性以及存在足夠數量的抑制結晶形成的物質，如檸檬酸。

更加個性化的方法應該是針對結石類型，使用 SS 作為靶目標。該方法在我們研究中心已經使用 40 多年了，被證實能有效預防結石的複發，但沒有進行過前瞻性的驗證。

2. 對大部分結石患者而言，由於工作或上學、鍛煉或睡眠的時段、吃飯的時間等原因，液體攝入在全天中不是均勻分布的。來自於結石患者的數據表明 SS 情況在全天中有差異，在晚上達到最高峰。24 h 尿量顯示的是 24 h 總的尿量情況，不能提供足夠的精度以確定是否有尿量較少的時間段，而這個時候尿液中 SS 較高，存在與結石複發相關的風險。

因此我們的經驗是強調對患者全天的液體攝入量進行個體化設置，臨床上也取得了成功，但是這一方法沒有進行過前瞻性研究，也沒有與普通的液體靶目標直接進行過比較。

最近的研究數據還提示，不僅僅是絕對的液體攝入量重要，攝入的液體類型也很重要。來自三項大型前瞻性隊列納入將近 20 萬名參加者的數據表明，含糖的可樂攝入量增多會增加結石的發生風險。含人工甜味劑的飲料並不預示著更高的結石風險。攝入較多的咖啡（含咖啡因和不含咖啡因）、茶、紅酒和白酒、啤酒以及橙汁具有保護效應。雖然檸檬汁和檸檬茶能增加尿中枸櫞酸（一種鈣結晶的抑製劑）的濃度，經常被推薦用來預防結石的形成，但是缺乏其預防結石形成的數據。

最後，雖然發布的指南和證據均支持增加液體攝入量在預防結石形成機制中有效，但是這一方法顯著增加水化導致隨後的尿量增多，這仍然是一個相當大的臨床挑戰。目前為止，尚無研究關注過患者對增加液體攝入的依從性問題，然而，對腎結石治療的不依從性高達 30%。對臨床醫生而言，以維持患者持續的液體攝入量的行為策略是預防結石複發的關鍵。

飲食

飲食因素對於降低結石形成的風險也至關重要。需要牢記的是，人們消耗的是食物，而不是各種營養物質，食物之間的相互作用也很重要。一項隨訪長達 50 年納入了 24 萬名患者的隊列研究發現，總共發生了 5600 例結石事件，而 DASH 飲食（富含水果和蔬菜，低脂乳品，低鈉的加工肉類）降低了 40%～45% 的結石事件風險。

（1）鈉：Kleeman 最早發現了飲食中鈉攝入與尿鈣排泄之間的正相關關係。有趣的是，實驗數據表明，特發性鈣結石的患者對鈉攝入對尿鈣的影響更敏感，提示飲食中鈉減少的效應可能在這組患者中更突出。鈉攝入減少除了能減少尿鈣排泄外，還能降低尿中枸櫞酸的濃度，而枸櫞酸是已知的抑制晶體形成的物質，對結石患者具有保護作用。

生理學研究、流行病學數據以及單中心的 RCT 研究都強調了過量鈉攝入在結石形成中的作用。值得注意的是所有的觀察性數據都受限於諸如年齡、性別、種族、體重以及總卡路里等混雜因素。考慮到適度含鈉飲食非但沒有害處，還具有潛在的心血管益處，因此推薦所有的結石患者適量攝入鈉。每日鈉攝入<100 mmol/d="">，此數據也得到國家指南的支持推薦。

（2）鈣：理論上通常建議鈣結石的患者飲食中限制鈣攝入，認為會促進結石形成。但是 Borghi 等人的研究證實低鈣飲食增加結石形成的風險，因為飲食中鈣攝入較少的話會使尿中草酸的含量增加。指南推薦鈣結石的患者每日飲食中鈣的攝入量為 1000～1200 mg。很重要的一點是，鈣補充劑沒有相同的獲益。

（3）草酸鹽：食物中草酸鹽對結石形成風險的貢獻還存在爭議。在特發性鈣結石的普通患者中，尿中高濃度的草酸鹽同樣與結石形成風險有關。高達 50% 的患者至少有輕度高草酸尿症（定義是 24 h 尿中草酸排泄量>45 mg）。

一項大型的人口學研究發現特發性鈣結石的患者和普通人群的飲食中草酸攝入量沒有不同。其它的研究也沒有發現飲食中草酸含量對尿液中草酸的排泄量有顯著的臨床影響。有些研究沒能證實結石患者飲食中低草酸攝入，會減少尿液中草酸鹽的排泄量，有些研究則證實了獲益。

雖然草酸鈣結石的患者在沒有高草酸尿症的情況下，經常被告知要限制飲食中草酸的攝入，但是沒有證據表明這有助於預防結石複發。在結石患者有高草酸尿症的情況下，尤其是有證據表明腸道草酸鹽吸收率較高時，謹慎地限制個別草酸含量很高的食物的攝入。每天攝入 1000 mg 鈣能減輕膳食草酸鹽的影響。

（4）動物蛋白質：Borghi 等人的研究提示中度蛋白攝入的飲食對降低結石形成有益。在男性，動物蛋白的消耗量與新髮結石的形成正相關。可能機制是蛋白質攝入相當於酸負荷，能降低尿液中枸櫞酸的排泄量，增加尿液中凈酸的排泄量，而尿液中凈酸的排泄量直接與尿鈣排泄量有關。

腎結石的藥物治療

對特定結石類型及其代謝危險因素的了解能使患者針對這些異常採取有針對性的治療措施。

含鈣結石

鈣結石的患者中常見的異常包括：高鈣尿症、低枸櫞酸尿症和高尿酸尿症。針對這些異常治療的藥物如下：

（1）噻嗪類利尿劑：噻嗪類利尿劑是需要降低尿鈣水平患者的主要治療藥物。其作用機制主要是通過增加近端小管鈣的重吸收來降低尿鈣。隨著血清鈣的增加而增加了沉積入的骨鈣離子的通量。文獻中至少有十項 RCT 研究在不同人群中評價了不同噻嗪類藥物對降低鈣結石複發率的有效性。有些試驗證實噻嗪類藥物使用 2.1～5 年後，顯著降低了結石的複發率。如果臨床醫生選擇噻嗪類藥物來降低尿鈣，那麼所使用的劑量應該與文獻中所使用的相一致（噻嗪類的劑量至少 50 mg/d）。

（2）枸櫞酸和補鹼治療：由於枸櫞酸在抑制結晶形成、生長和惡化過程中起作用，因此低枸櫞酸鈣尿症患者形成結石的風險增加。低枸櫞酸尿症的治療方法選擇僅限於補鹼治療。由於擔心增加尿鈣的排泄，通常在結石疾病治療中避免使用鈉鹽。醫生必須要經常監測接受補鹼治療患者的尿液 PH 值和草酸鈣鹽和磷酸鈣鹽的 SS。較高的尿液 PH 值可能導致磷酸鈣鹽的 SS 增加，這可能導致磷酸鈣結石的形成。

在草酸鈣結石的患者中補充枸櫞酸也能有效預防結石，而不產生低枸櫞酸尿症。磷酸鈣結石患者與草酸鈣結石患者的治療方式類似。由於許多磷酸鈣結石患者有低枸櫞酸尿症和基線較高的尿液 PH 值，鹼化治療的作用還存在爭議，沒有前瞻性的 RCT 研究特地來強調在這一人群中使用補鹼治療的效果。

（3）降尿酸治療：高尿酸尿症降低了草酸鈣在體內的溶解性，有助於鈣結石患者的複發風險。然而最近的流行病學數據質疑了上述假設。一項納入>3300 名男性和女性患者的橫斷面研究發現，在男性和年輕女性中，尿尿酸排泄和結石形成呈負相關關係。

限制嘌呤飲食是高尿酸性鈣結石患者的初始治療，如同限制蛋白質飲食是為了保證降低尿鈣一樣，但是可能還需要其它額外的治療。別嘌醇治療能降低鈣結石複發的風險，延長複發的時間。機制可能是通過抗氧化效應而非通過減少尿酸排泄。

尿酸性結石

尿酸結石形成的三個主要危險因素包括：低尿液 PH 值、低尿量和高尿酸尿症。多數情況下，尿液 PH 值是關鍵的危險因素，因為尿尿酸水平在正常人和尿酸性結石患者中相似。主要的治療方法是增加液體攝入量，使用鹼鹽鹼化尿液，靶目標 PH 值為 6.5～7.0。沒有 RCT 研究來評價這些措施的有效性，但是觀察性研究的結果非常有說服力。

鳥糞結石

鳥糞結石也被稱為三磷酸鈣或磷酸鎂胺結石，其形成需要尿素裂解細菌的存在。非常高的 PH 值是一個先決條件。眾所周知，這些結石很難治療，考慮到其潛在生長的快速性，一般需要專家進行泌尿外科的干預。如果情況複雜結石無法完全去除，脲酶抑製劑治療可以用來降低結石生長的速度。這種情況下應該選擇乙醯氧肟酸，有三項 RCT 研究證實其可減緩結石的生長。但由於顯著的不良反應（包括胃腸道不適、頭痛、血栓性靜脈炎和皮疹），限制了其臨床廣泛應用。

胱氨酸結石

胱氨酸尿症是一種罕見的遺傳性疾病，影響腎小管胱氨酸和氨基二元酸（如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸）的轉運。治療的基石是足夠的尿量和鹼化尿液治療（尿液 PH 值靶目標 7.0），這可以增加胱氨酸的溶解度。

如果水化鹼化策略不足以降低結石複發的風險，那麼可能需要使用結合半胱氨酸的藥物，可選的藥物有青黴胺和硫普羅寧，但這兩種藥物臨床有效性的數據還很有限，大多來自一些非對照的研究和觀察性研究，觀察到可降低結石複發率高達 75%。兩種藥物的有效性相似，且都有些顯著的不良反應，包括：發熱、皮疹、白細胞減少、再生障礙性貧血、蛋白尿和肝毒性。兩者相比較，硫普羅寧的耐受性似乎更好。如果選擇了兩種藥物中的一種進行治療，也應該與水化和鹼化尿液同時進行，後者也可以提高治療的有效性。

總結

預防結石複發需要涉及生活方式和藥物干預的多種方法。應該通過結石的類型、代謝性因素評估以及潛在的合併症明確特定的代謝異常，在此基礎上確定治療方案。含鈣結石的患者與高血壓和/或骨質疏鬆有關，可以從低鹽飲食或噻嗪類藥物治療中有多重潛在獲益。雖然只有一項 RCT 研究證實了增加液體攝入的獲益，但是 SS 對結石形成的必要性決定了尿量的調節會影響風險。

同樣地，關於低鹽飲食、低動物蛋白和中度含鈣食物以降低結石複發的飲食干預，雖然只有一項高質量的 RCT 研究，但是生理數據有力地支持這些參數可以減少尿鈣和結石形成。在顯著高草酸性飲食的情況下，限制草酸飲食很可能是必要的，只要不以犧牲總的水果和蔬菜攝入量為代價就可以，否則會有自身的健康風險。

藥物治療方面，強有力的證據表明噻嗪類藥物和鹼鹽能在特發性鈣結石疾病中成功降低結石的複發率。尿酸性結石患者可能從鹼化尿液中獲益最多，但必須指出的是我們的獻僅限於觀察性數據。關於胱氨酸結石治療的數據就更加少了。由於結石病的負擔在人群中不斷增加，我們必須提高對結石疾病發病機制的認識，同時繼續改善我們的治療手段。