【Blood】結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型的治療進展

結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）是成熟T和NK細胞淋巴瘤的一種亞型，主要發生在結外，與EBV相關，東亞和拉丁美洲更多見，但全世界ENKL的臨床特徵相似。目前ENKL仍缺少標準治療，CHOP方案並非其最佳治療，近期報道免疫檢查點抑製劑等新葯對ENKL有治療作用。日本Yamaguchi教授在BLOOD雜誌上總結了自2000年來ENKL的治療方法。

ENKL治療的關鍵組成

化療藥物

以往局限期鼻型ENKL給予CHOP樣化療序貫放療（RT），患者5年OS不足50%，自20年前發現ENKL細胞表達多葯耐葯（MDR）1/ABCB1基因及其產物P糖蛋白後，ENKL的非蒽環類藥物治療快速發展，部分已成為ENKL現代治療中的重要組成。

左旋門冬醯胺酶是MDR不相關抗癌藥物，對ENKL有治療作用。大腸桿菌來源左旋門冬醯胺酶為原葯，過敏後可採用歐文氏菌左旋門冬醯胺酶代替，培門冬酶的毒性作用較低。鉑衍生物也是MDR不相關藥物，是主要的挽救性治療藥物，順鉑、卡鉑和奧沙利鉑都已用於治療，但其療效差異仍不清楚。

RT

RT用於ENKL治療已20餘年，是治療ENKL的最重要模式，不採用RT治療對局限期ENKL的局部控制和生存均有不良影響。局限期ENKL一線RT治療時應考慮如下因素：

（1）劑量

早期研究顯示局限期ENKL的RT劑量應≥50Gy，近期研究顯示每種治療有不同的RT劑量，中國研究認為無原發腫瘤侵犯（PTI，侵犯鄰近組織或器官）時單獨RT50Gy即可，日本研究認為任何局限期ENKL應給予≥54Gy治療，聯合放化療（CCRT）時RT劑量應根據不同化療方案變化，範圍在40-54Gy，序貫CRT時RT劑量與單獨RT劑量相同，化療獲完全緩解（CR）的患者採用更低劑量RT（40-45Gy）治療也在探索中。

（2）臨床靶容積（CTV）

縮小的RT野有損ENKL局部控制和生存率，但因存在繼發炎症和ENKL損害作用（圖1），ENKL的真實侵犯程度通常難以確定，因此ILROG提出擴大受累區域放療（ISRT），擴大CTV可明顯提高區域控制率。

圖1 鼻型ENKL的CT矢狀位與DLBCL相比，單純CT檢查很難明確腫瘤範圍並勾勒出腫瘤容積

（3）RT模式

調強放射治療（IMRT）和弧形調控放射治療（VMAT）是ENKL和頭頸腫瘤的標準治療，疾病控制率良好，且無嚴重毒性。局限期ENKL生存延長與一線治療誘導CR相關，因此局限期ENKL患者應在專業中心治療。進展期ENKL輔助性局部RT的作用仍不清楚，有數據顯示不改善OS。ENKL非蒽環類藥物治療時，循環中EBV-DNA負荷與治療反應和生存相關，可用於疾病監控，但EBV-DNA定量的最佳血液標本類型尚待進一步確定。

新診斷局限期ENKL的治療方法

CCRT

CCRT對疾病有局部和全身控制的作用，新診斷局部ENKL的CCRT有二種主要類型：一種為RT和化療同時進行，RT聯合2/3劑量DeVIC化療（RT-2/3DeVIC）是典型方案，RT聯合DEP序貫DVIP、RT聯合ESHAP也有應用；另一種CCRT是RT聯合每周一次順鉑序貫非蒽環類藥物化療，CCRT-VIPD、CCRT-VIDL、CCRT-MIDLE和CCRT-GDP是典型治療方案。

JCOG0211顯示RT-2/3DeVIC治療IE和IIE期ENKL的5年OS率70%，在日本該方案是新診斷局限期鼻型ENKL的標準治療，NCCN將RT-2/3DeVIC作為新診斷局限期ENKL的優選治療。韓國研究證實了CCRT-VIPD的作用，該方案在NCCN中也作為一線治療推薦，CCRT-VIPD的最大意義在於RT劑量僅40Gy。CCRT-VIDL方案毒性低於CCRT-VIPD，二者有效性相似。CCRT-MIDLE研究顯示聯合使用左旋門冬醯胺酶、CCRT和強化鞏固化療並不減少疾病早期進展，且毒性較大不宜使用。中國報道的CCRT-GDP治療，IMRT劑量56Gy，發熱性中性粒細胞減少和血小板減少較常見。

序貫CRT

CRT序貫非蒽環類藥物化療治療新診斷局限期ENKL主要有二種類型：一種是含左旋門冬醯胺酶化療序貫RT，另一種為含左旋門冬醯胺酶化療序貫RT再序貫化療的三明治法。

2000年起，東亞地區開始使用SMILE方案，調查顯示SMILE序貫RT或SMILE三明治CRT均有用於臨床，美國採用培門冬酶代替左旋門冬醯胺酶的改良SMILE，序貫CRT中RT劑量相對低（45Gy），尤其是改良SMILE時，NCCN也推薦了該治療。其它與RT序貫的化療方案包括LVP、LVDP等。不含左旋門冬醯胺酶的化療方案也有評估，IMRT序貫4周期GDP的3年OS率85%，3年PFS率77%，很有前景。

單獨現代放療

對現代放療的支持證據多來自回顧性研究，早期研究顯示單獨RT不足以治癒ENKL，因為會發生全身複發，但近期一項中國大型研究顯示一線單獨RT治療對新診斷局限期ENKL的治療結果很好，可改善5年OS和PFS，影響OS的風險因素包括診斷年齡＞60歲，PS＞1，II期、LDH增高和PTI，傾向匹配分析顯示具風險因素患者應進行聯合治療，目前ILROG正在對這一研究結果做驗證研究。

局限期ENKL的最佳一線治療

尚無前瞻性研究比較新診斷局限期ENKL的各種治療方法，回顧性研究比較了CCRT和序貫CRT，結果發現CCRT的OS和CR率更優，但OS並無顯著差異，二種方法均可作為新診斷局限期ENKL的治療選擇。圖2總結了Yamaguchi教授推薦的ENKL一線治療。RT-2/3DeVIC、CCRT-VIDL和CRT+SMILE因血液學毒性，適合年輕功能好患者。

圖2Yamaguchi教授推薦的ENKL一線治療

進展期或複發/難治ENKL的治療方法

新診斷IV期ENKL傳統治療的總治療反應率（ORR）36%，複發難治ENKL不足10%。II期研究中AspaMetDex方案3周期後CR率61%，主要副反應中性粒細胞減少、轉氨酶增加、貧血和過敏。SMILE方案是臨床研究中唯一證實對新診斷IV期ENKL有效的治療，II期研究證實對複發難治和新診斷IV期ENKL的ORR和CR率分別為79%和45%，新診斷IV期ENKL的5年OS為45%。NCCN將AspaMetDex和SMILE列入指南，不過SMILE的骨髓抑制和感染作用明顯，不推薦用於低淋巴計數患者（圖2）。

P-GEMOX採用培門冬酶代替GELOX中的左旋門冬醯胺酶，NCCN指南中也納入該方案，中國單中心回顧研究顯示2周期治療進展期或複發難治ENKL的ORR為94.3%。GDP方案治療ENKL的ORR為83%，骨髓抑製為輕度，GDP方案很有前景，但需進一步評估。

左旋門冬醯胺酶被認為是進展期ENKL最重要治療藥物，meta分析顯示與局限和進展期ENKL的更優ORR和CR率相關。尚無臨床研究比較左旋門冬醯胺酶與培門冬酶的有效性，不過有研究顯示含培門冬酶的IMEP方案和含左旋門冬醯胺酶的IMEP方案治療，患者的OS相似。

新時代下的HSCT

支持HSCT治療ENKL的證據均來自I/II期研究及回顧性研究，目前共識是新診斷局限期ENKL獲CR後採用鞏固性HD-HSCT並無必要，進展期或複發ENKL的HSCT類型仍有爭議，美國血液和骨髓移植協會推薦化療敏感的複發局限期疾病或是進展期ENKL一線鞏固治療可採用自體或異基因HSCT，前者強推，在歐洲則只推薦自體HSCT，亞洲則提出一線異基因HSCT對高危患者有益。

免疫與細胞治療

EBV相關腫瘤的細胞表達LMPs，它是CTLs的良好靶點。有臨床研究將LMP-CTLs作為高危或多次複發EBV相關淋巴瘤的輔助治療，招募的11例患者中8例生存至少2年，另一項研究中EBV-CTLs作為HD-HSCT的輔助治療，11例患者中10例無病生存超過2年，這些結果證實免疫治療對於ENKL很有前景。

免疫檢查點抑製劑治療ENKL也很有前景，ENKL細胞經常表達PD-L1，研究顯示血中PD-L1水平與ENKL預後相關。一項研究中採用派姆單抗治療7例SMILE或SMILE+含鉑化療複發患者，5例CR，2例PR，ORR為100%。另一項研究中低劑量納武單抗治療3例SMILE後複發難治ENKL，同樣獲得臨床反應。不過上述研究隨訪時間有限，需進一步觀察療效，而且異基因HSCT前使用免疫檢查點抑製劑應格外小心，因為HSCT時患者經常發生急性GVHD。

其他新葯

其它新葯治療ENKL的研究很少，阿侖單抗與CHOP聯合治療新診斷ENKL，1/3例獲CR，與DHAP聯合治療複發難治ENKL的ORR只有12.5%，提示該單抗對ENKL的療效有限。另有報道難治ENKL經達雷木單抗或brentuximab vedotin治療後獲CR，沙利度胺與CHOP+RT或GELOX聯合時有中等療效，個案報道雷那度胺對HD-HSCT後複發ENKL有效。體外研究顯示硼替佐米對ENKL細胞有抗腫瘤作用，伏立諾他能抑制ENKL細胞株增殖，並有個案成功治療的報道，羅米地辛有效性的報道有限，但有再激活EBV可能。

評論

ENKL是一種較為少見的淋巴瘤，目前仍缺少標準治療，文中梳理了2000年以來ENKL的治療進展，應採用含鉑或左旋門冬醯胺酶的化療，避免應用蒽環類藥物，有助於改善預後；疾病進展的患者預後很差；免疫細胞治療可能是近期最有發展前景的治療藥物。

來源：轉自「腫瘤資訊」