被抑鬱帶走的希望，用快樂的回憶奪還 | 科學人 | 果殼網 科技有意思

J.K.羅琳女士在她的著名系列小說《哈利·波特》中描述了一種叫做「攝魂怪」（Dementor）的可怕魔物，這種虛無縹緲的怪獸可以吸走人類的美好回憶，讓人陷入生不如死的痛苦之中。

正在吸走快樂回憶的攝魂怪。圖片來源：《哈利·波特與鳳凰社》

而在我們「麻瓜」的世界中，也有這樣一種惡魔，它比「攝魂怪」更虛無縹緲卻又更為恐怖——雖然它從來不會直接傷害任何人的身體，每年卻有無數人被它奪去生命，這蟄伏在人群中的惡魔，名叫「抑鬱症」。

人類認識抑鬱症已經有非常久遠的歷史了，圖為德國著名畫家丟勒在16世紀的版畫《抑鬱症I》。圖片來源：Albrecht Dürer。

哈利·波特可以使出「守護神咒」來對抗攝魂怪，可迄今為止，麻瓜們卻還沒有找到能阻止抑鬱症的「守護神咒」。不過，在現代神經科學的幫助下，我們至少已經找到了許多能夠緩解抑鬱癥狀的途徑。其中最迷人、最富有創意也最具技術含量的方法——把那些快樂的回憶從抑鬱症手中重新奪回來。

這並不是什麼未來科技，研究的第一步已經邁出。前陣子，《自然》期刊上的一篇論文，就闡述了如何用神經科學手段遏制小鼠的類抑鬱癥狀。在揭示答案之前，咱們不妨先來看看記憶是怎麼回事。

自還處在蒙昧時期起，人們便已經開始思考記憶的本質。古人相信，記憶存寓於一種叫做「靈魂」的載體之內，古希臘的哲學家亞里士多德就認為^[1]，記憶就是外界環境在靈魂上打下的「印記」：有的人靈魂太「硬」，記憶便難以形成；有的人靈魂太「軟」，形成的記憶就容易消失。誠然，古人的觀念太過樸素，不過亞里士多德至少說對了一點——記憶源自外界環境。

現在我們知道，大腦是思維的物質基礎，而記憶就是外界環境在大腦中留下的「印記」。自18世紀開始，科學家們就做了大量的工作去了解大腦在記憶形成的過程中究竟具體發生了哪些變化。可直到20世紀上半葉，這項事業才終於迎來轉機。

在經歷過一次治療癲癇的外科手術後，一位叫做亨利·古斯塔夫·莫萊森（Henry Gustav Molaison，「病人H.M.」）的病人^[2]徹底喪失了形成新記憶的能力。毫無意外地，他成了無數神經科學家的研究對象。研究發現，他之所以喪失記憶能力，是因為他腦中有一塊稱為「海馬」（Hippocampus）的區域被切除了。從此人們才恍然大悟：原來形成記憶的關鍵，就是這塊不太起眼的腦區。

記憶形成的關鍵腦區——海馬（Hippocampus）在人類大腦中的相對位置。圖片來源：Life Science Databases (LSDB) /wikimedia.org

後來，在理查德·阿特金森（Richard Chatham Atkinson）與理查德·謝夫林（Richard Shiffrin）等科學家的工作^[3]下，人們發現了記憶可以按照時效粗分為工作記憶、短期記憶和長期記憶三類。

舉例來說，如果你需要記下某人的電話號碼，對方報一下，你記下來，那麼對方剛報完的時候你可能還記著這個電話號碼，但是等你記錄完畢，這串電話號碼很快就會從你腦子裡溜走，這種為了支持手頭上工作的臨時記憶就稱為「工作記憶」，這種臨時性的記憶通常只能保有幾分鐘時間。

稍微長一些的，比如說你要記得在某天參加朋友的婚禮，那麼在婚禮之前你會一直記著這件事，但是辦完事後過個十天半個月的你就記不起來了，這種為了支持一項長期計劃的記憶，稱為「短期記憶」，一般可以保持幾天到數年時間。

還有一些記憶，比如說自己的名字、在果殼網的ID之類，不出意外都會伴隨你許多年乃至終生，這就是「長期記憶」。

不同種類的記憶可以相互轉化，工作記憶經過反覆強化就能轉變成短期記憶乃至長期記憶，反過來長期不接觸，也會讓較長期的記憶「降格」為較短時程的記憶。這也是背單詞需要堅持不懈的原因所在。

而在此過程中，海馬的作用就像是一個仲裁者^[4]，負責裁決哪些記憶是重要的，需要長期保存起來，而哪些記憶則是次要的，需要被忘掉以便給新來的記憶騰出空間。病人H.M.沒了「仲裁者」，所有的工作記憶因而通通被默認為「次要」的，繼而便會被不加選擇地全部拋棄，因此他的記憶最多只能堅持幾分鐘時間。

著名電影《記憶碎片》中男主人公癥狀的靈感來源，便是病人H.M.。圖片來源：《記憶碎片》

後來，人們一方面發現海馬內部還能進一步細分出很多功能不同的結構，另一方面也在海馬之外發現了許多和記憶有關的腦區，比如杏仁核（amygdala）、伏隔核（accumbens nucleus）、丘腦（Thalamus）等等。這些腦區各司其職，通過複雜的神經連接來形成各種各樣不同的記憶。

知道了記憶的本質，我們就能按圖索驥，從抑鬱症的魔爪中奪回快樂了嗎？很可惜，想要直接對腦子動手腳來干預記憶，科學家們還亟需突破一個巨大的技術瓶頸：大腦的功能依賴於腦神經元之間極為精密的信號傳導，如何才能對這些神經元實現亞細胞級的精確操控，而又不殃及無關的神經元呢？

傳統的電刺激、藥物刺激法根本不可能勝任如此精細的任務^[5]，這就好比是要在芝麻上雕花，而匠師手中卻只有拆房子的大鎚一般。實現如此宏大的目標，科學家們還需要更好的工具才行。

這種能夠隨心所欲操縱單個神經元的神奇工具究竟在哪裡？科學家們為此尋尋覓覓了差不多半個世紀。功夫不負有心人，到了2002年的時候，兩位科學家喬治·內格爾（Georg Nagel）和彼得·赫格曼（Peter Hegemann）在一種生長於鹽鹼地的藻類中發現了一種對光刺激極為敏感的蛋白——channelrhodopsin-2（Chrd）^[6]。利用遺傳工程將這種蛋白表達在特定的神經元上，就可以直接利用光信號來操縱這個神經元，而與此同時卻又絲毫不會影響到周圍那些沒有表達Chrd的神經元。

2005年，通過和卡爾·戴瑟羅斯（Karl Deisseroth）的合作，內格爾等科學家成功利用Chrd蛋白特異性地操控小鼠的腦神經元，這標誌著對哺乳動物進行細胞水平的神經操控成為可能^[7]。由於利用Chrd等蛋白對神經進行操控需要同時藉助於遺傳工程以及光信號，這種新技術被命名為「光遺傳」（Optogenetics）。

光遺傳利用特定的光信號對經過特定基因修飾的動物進行操控。為了把光信號導入小鼠的大腦，研究人員需要把光纖植入到基因改造鼠的腦中。圖片來自：Karl Deisseroth, John Carnett, Karl Deisseroth/sciencemag.org

理論有了，工具也有了，萬事俱備，只欠東風。幸好在這個英才輩出的世界裡，「東風」並沒有來得太晚——在光遺傳技術問世後不到五年，神經科學就迎來了一個創造時代的人，他的名字叫做利根川進（Tonegawa Susumu）。

利根川進在生命科學領域是個大名鼎鼎的複合型人才，幾乎每干一行，就能把這一行干到世界頂尖水平。他曾經因為破解抗體基因編碼的世界性難題而獲得1987年的諾貝爾生理學或醫學獎，而後又從免疫學「跳槽」到神經科學，開始研究學習記憶。僅僅用了十多年，利根川進又因為發現了記憶的遺傳學基礎而在這個新領域裡登上巔峰。光遺傳技術問世後，他的實驗室迅速引進了這項新技術並立刻投入到了科研中，結果沒幾年，他的實驗室基本上已成了世界光遺傳技術最高水平的代名詞。

利根川進（1939—），世界最頂尖的神經科學家之一。圖片來源：tonegawalab.org

利根川進固然是藝高人膽大，但想要操縱記憶，研究還是得一步一腳印地做。他們選擇小鼠作為自己的研究對象，並且設計了一種可以用來研究小鼠記憶的實驗方法：

在實驗中，小鼠會被帶到一間特點鮮明的小房間（為了方便，我們就把這樣的房間稱為「刑房」吧）。在這個「刑房」里，小鼠會遭受幾次足部電擊。要是偶爾吃一兩次苦頭，小鼠可能也不會長記性，但反反覆復來上好幾次，再笨的小鼠也有心理陰影的。到了它們進入「刑房」後，哪怕沒有遭受電擊，也會表現出恐懼反應的時候，研究人員局可以確定，小鼠已經產生了那種令它膽寒的回憶——這種讓小鼠將恐懼與特定的空間特徵聯繫起來的記憶，被稱為「空間恐懼記憶」。

利根川進認為，只被電擊過一兩次的小鼠並非完全沒有空間恐懼記憶，只是這種記憶還不夠深刻，反覆的電擊在本質上就是讓同一種記憶不斷反覆強化而已。因此，他們開始嘗試是否可以對小鼠的腦神經做些手腳，直接從大腦內部去強化這種記憶。而他們所干預的腦區，自然是小鼠的海馬——確切地說，是小鼠海馬當中一個叫做背側齒狀回（dorsal dentate gyrus， DG）的腦區。

利根川進的團隊首先利用基因修飾技術標記出了小鼠在刑房中被電擊時，背側齒狀回中興奮的神經元，他認為這些神經元很可能與空間恐懼記憶的形成有密切的關係。幾天後，同一批小鼠被再一次帶進了「刑房」中，由於它們只被電擊過一次，因此這些小鼠並不覺得「刑房」有任何可怕之處，依然在其中嬉戲玩耍。

這時候，利根川進的團隊用光遺傳技術人為激活了小鼠背側齒狀回中那些當初被標記的神經元，瞬息之間，小鼠們突然回憶起了那曾經被電擊的恐懼，以及囚禁在刑房中的危險——小鼠們紛紛停止玩耍，無不嚇呆在原地^[8]。

受此成果激勵，利根川進率領著手下的兩員大將——中國人劉旭和美國人史蒂夫·拉米雷茲（Steve Ramirez）開始了在神經科學領域新一輪的開拓。很快，他們便再一次以勢如破竹的科研速度震驚了全世界：

一年之後，他們藉助於更加複雜的技術手段實現了向小鼠大腦中「植入」虛假記憶^[9]。

又過了一年，他們又藉助於更更複雜的技術手段「逆轉」了小鼠的虛假記憶^[10]。

一年一項重大科學突破，在研究記憶的道路上，他們似乎已經把整個世界遠遠地甩在了身後。現在，他們終於可以代表麻瓜世界，向抑鬱症這個惡魔發起挑戰了，他們要用自己神乎其技的科技，試著把快樂的記憶從抑鬱症那裡奪回來^[11]。

利根川進團隊試圖通過激活已經形成的快樂記憶來削弱抑鬱癥狀。圖片來源：I had a Black Dog, his name was depression/ WHO用快樂記憶削弱抑鬱

第一步，探路的依然是小鼠。如何才能讓小鼠抑鬱呢？

抑鬱源於絕望，當現實壓迫你陷入到一種極為痛苦的境地時，你會掙扎，尋求一切突破現實禁錮的途徑，但當你發現所有努力都是徒勞的時候，抑鬱便會悄然而至。抑鬱會摧毀一切意志，即便現實變得不再那麼嚴酷，甚至擺脫痛苦的機會就在眼前，抑鬱者也可能會輕易放棄機會。

利根川進的團隊建立了一套讓小鼠「習得性無助」的行為學方法：他們將小鼠幽閉在一個狹小而堅固的「棺材」內，一開始，小鼠會拼盡全力去掙扎著，但它們很快會意識到僅憑一鼠之力根本無法逃離這個牢籠。漸漸地，它們在這個空間里「學習」到了絕望的滋味，幾輪下來，便陷入到了極度的抑鬱之中。陷入抑鬱的小鼠也會表現出一切人類抑鬱的癥狀，它們對周邊的環境會變得漠不關心，對各種外界刺激都消極應對：它們對甜滋滋的糖水不再感興趣；當被扔進水裡時，它們也不會奮力游泳求生……這些外在表現也成為衡量小鼠抑鬱程度的絕佳指標。

另一方面，為了賦予小鼠一段快樂的回憶——或將成為小鼠救命稻草的快樂回憶——利根川進的團隊把之前的空間恐懼記憶給反了過來：他們首先安排參與實驗的小鼠（都是雄性）和幾隻年輕的雌性小鼠共處一室，同時標記出這些小鼠背側齒狀回中和這段卿卿我我的快樂記憶有關的神經元。這樣一來，研究團隊就可以隨時利用光遺傳技術去「喚起」小鼠的快樂記憶了。

隨後，這些方才還花前月下的小鼠們迎來了它們鼠生中最悲慘的時刻：被研究人員關進「棺材」進行習得性無助訓練。幽閉了10次以後，這些小鼠都呈現出嚴重的抑鬱癥狀。接下來，劉旭等研究人員就開始運用「喚起快樂記憶」的方法，試圖拯救這些小鼠。

實驗示意圖。小鼠首先接受一段快樂記憶（左圖；對照組會接受中立記憶），然後小鼠會遭受10次習得性無助而患上抑鬱症（中圖），再之後，小鼠被分成三組，分別接受5天/1天/0天的「快樂記憶療法」，重新激活快樂記憶（右圖），之後再對比各種不同處理的小鼠的抑鬱程度。圖片來源：Tonegawa Laboratory

結果令人欣喜：當甜蜜的記憶重新出現在小鼠腦海中後，小鼠的抑鬱癥狀無不開始減輕，經過5天的「快樂記憶療法」後，大部分小鼠都能恢復到習得性無助之前的狀態。

不但如此，利根川進團隊還利用類似的系統全方位地分析了抑鬱症的神經機制，同時利用行為學與神經生理學證據論證了這種新方法的有效性。這樣的嘗試，也為人類進一步加深對抑鬱症神經機制的理解做出了重要貢獻。儘管如何將這一成果轉化到人身上尚未明確，但這項研究仍為抑鬱症的治療提供了新的啟發。

至此，利根川進的團隊又一次創造了奇蹟。而我相信，對於「專治各種不服」的利根川進來說，這不過是他科研生涯中又一個不大不小的閃光點而已。在未來，這一團隊還會繼續攀登新的高峰。

只是，在利根川進的團隊中，有一個人卻再也看不到這一切了，他甚至都沒能等到他最新的成果被發表的這一天，就已離開了這個世界。這個人，便是利根川進的得力幹將劉旭。

劉旭（右）和他的好搭檔史蒂夫·拉米雷茲（左）。劉旭畢業於復旦大學，是利根川進團隊最得力的研究者之一。生前為美國西北大學神經生物學系助理教授。圖片來源：collectivenext.com

今年2月，劉旭這位在國際上負有盛名的神經科學先驅在美國突然逝世，留給了世人一片錯愕之情。利根川進親自為他的追悼會發表悼詞時說：「劉旭是標記和操縱記憶領域研究的第一人，他的貢獻會永遠留在人類的集體記憶中。」^[12]

劉旭的英年早逝為這一直捷報頻傳的科研之路帶來了一抹悲情的色彩，然而對每一個科研工作者而言，能夠燃燒自己生命將科技帶入新的時代，能夠讓每一個人的今天和明天都過得更好，已經不枉此生。在無數科研人員的前赴後繼之下，相信有朝一日，人們定將能用科學的力量，去驅逐抑鬱症這隻「攝魂怪」，將失去的希望，重新奪還。

（編輯：Calo）

1. 亞里士多德《論記憶》（On Memory and Reminiscence）
2. Becker, A.L. (2009). Researchers to study pieces of unique brain. Hartford Courant
3. Atkinson, R.C.; Shiffrin, R.M. (1968). "Chapter: Human memory: A proposed system and its control processes". In Spence, K.W.; Spence, J.T.The psychology of learning and motivation (Volume 2). New York: Academic Press. pp.89–195.
4. Eichenbaum H, Cohen NJ (1993).Memory, Amnesia, and the Hippocampal System. MIT Press.
5. http://sciencecalling.com/2011/08/12/light-science-optogenetics/
6. Nagel,, G.; Szellas, T.; Huhn, W.; Kateriya, S.; Adeishvili, N.; Berthold, P.; Ollig, D.; Hegemann, P.; Bamberg, E. (25 November 2003). "Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation-selective membrane channel". Proc Natl Acad Sci U S A 100 (24): 13940–5. Bibcode:2003PNAS..10013940N. doi:10.1073/pnas.1936192100
7. Boyden, E. S.; Zhang, F.; Bamberg, E.; Nagel, G.; Deisseroth, K. (2005). "Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity". Nat. Neurosci 8 (9): 1263–8. doi:10.1038/nn1525
8. Liu, X., Ramirez, S., Pang, P. T., Puryear, C. B., Govindarajan, A., Deisseroth, K., & Tonegawa, S. (2012). Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature, 484(7394), 381-385.
9. http://www.guokr.com/article/437235/
10. http://www.guokr.com/article/439089/
11. Ramirez, S., Liu, X., MacDonald, C. J., Moffa, A., Zhou, J., Redondo, R. L., & Tonegawa, S. (2015). Activating positive memory engrams suppresses depression-like behaviour. Nature, 522(7556), 335-339.
12. http://www.guokr.com/article/440027/

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