三陰性乳腺癌:最新進展

　　乳腺癌可分為4種分子亞型：Luminal型、人表皮生長因子受體2（HER2）過表達型、基底細胞樣型（BLBC）和正常乳腺樣型，其中BLBC和三陰性乳腺癌（TNBC）——免疫組化示雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2均陰性的乳腺癌相對應，兩者具有相似的臨床特徵和預後。TNBC約佔乳腺癌的10%~18%。該亞型乳腺癌雖對化療敏感，但局部複發和遠處轉移率均較高，預後很差。

　　TNBC具有特殊的分子特徵、生物學行為及臨床病理特徵，其臨床病程呈侵襲性，內臟轉移和腦轉移幾率較高，預後較其他類型乳腺癌差，其治療近年來逐漸成為國際乳腺癌研究的熱點和難點。

　　化療

　　目前研究較多的是鉑類藥物的治療地位。TNBC及BLBC常伴有BRCA1通路的失活，BRCA1基因與DNA雙鏈的斷裂修復相關，而鉑類藥物可與DNA雙鏈交聯，導致DNA雙鏈斷裂，阻礙DNA複製、轉錄並最終導致細胞死亡，因此鉑類藥物治療TNBC理論上可能更有效。

　　2010年《臨床腫瘤學雜誌》（JClinOncol）發表研究結果：順鉑（75mg/m2）單葯新輔助治療Ⅱ~Ⅲ期TNBC，28例患者中22%獲得了病理學完全緩解（pCR），其中包括遺傳性BRCA1突變患者；64%獲得臨床完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。但是，至今仍缺乏大規模Ⅲ期臨床試驗，一些評價鉑類單葯或聯合治療的大樣本量臨床研究正在進行中。

　　伊沙匹隆與紫杉類有不同的微管結合位點，因此對紫杉類耐葯者仍有活性。Ⅲ期臨床研究（BMS046/048）分層分析顯示，對於蒽環類及紫杉類耐藥性轉移性TNBC患者，伊沙匹隆聯合卡培他濱的療效優於卡培他濱單葯。

　　PARP抑製劑

　　多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）是細胞增殖和DNA修復的關鍵酶，BRCA1基因缺陷的TNBC細胞對PARP-1抑製劑敏感。

　　初步的Ⅱ期多中心研究顯示，吉西他濱+卡鉑（GC）聯合PARP-1阻滯劑BSI-201組客觀緩解率（48%對16%）、臨床獲益率（CR+PR+疾病穩定≥6個月，62%對21%）、中位無進展生存期（PFS，6.9個月對3.3個月）及中位總生存期（OS，9.2個月對5.7個月）均顯著優於GC組，而患者耐受良好。

　　另一PARP抑製劑（olaparib）治療BRCA基因缺陷型轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結果同樣顯示出了良好的療效。

　　血管生成抑製劑

　　腫瘤的生長和轉移依賴於新生血管的生成。已有Ⅲ期臨床試驗（E2100、AVADO）顯示，在轉移性乳腺癌一線治療中，紫杉類化療加用針對血管表皮生長因子（VEGF）的貝伐珠單抗，患者PFS有一定的延長。研究主要納入的是HER2陰性的乳腺癌患者，因此提示包括TNBC在內的HER2陰性乳腺癌患者也能從貝伐珠單抗治療中部分獲益。一項初步Ⅱ期臨床研究顯示，對於TNBC患者，貝伐珠單抗聯合順鉑新輔助化療可取得63%的有效率及15%的pCR率，但療效與其他類型乳腺癌相比並無差異。目前，有臨床研究（BEATRICE）正在比較標準化療加或不加貝伐珠單抗作為早期TNBC輔助治療的療效。

　　針對血管生成信號傳導通路的小分子靶向藥物也層出不窮。Ⅱ期臨床研究顯示，舒尼替尼單葯對於多種化療失敗的TNBC患者仍然有15%的有效率。

　　EGFR抑製劑

　　TNBC及BLBC常表達EGFR（文獻報告最高達72%），因此表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑聯合化療治療TNBC可能取得較好療效。Ⅱ期臨床研究顯示，針對EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗聯合卡鉑治療TNBC患者，可獲得18%的有效率和31%的臨床獲益率（西妥昔單抗單葯有效率僅6%），但尚待Ⅲ期臨床研究的驗證。

　　Src抑製劑

　　乳腺癌也常伴有與腫瘤侵襲相關的酪氨酸激酶C-src的激活和表達。達沙替尼是一種口服多激酶抑製劑，主要抑制abl/src激酶。Ⅱ期臨床試驗顯示，該葯對TNBC具有單葯治療活性，臨床有效率為9.3%。

　　高危早期TNBC兩個重要的臨床研究－－第33屆聖安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）：

　　FinXX試驗

　　FinXX研究是由芬蘭乳腺癌研究組（FBCG）開展的一項前瞻性大型、開放、多中心隨機Ⅲ期臨床試驗，旨在探討在蒽環類聯合紫杉類為主的方案中，卡培他濱替代5-氟尿嘧啶（5-FU）能否進一步提高療效。入組標準為病理證實的侵襲性乳腺癌，高危早期乳腺癌的定義為：淋巴結陽性或腫瘤直徑＞2cm且PR陰性。納入患者被隨機分為兩組：對照組為每3周1療程的多西他賽3個療程，序貫每3周1療程的CEF方案（環磷醯胺＋表柔比星＋5-FU）3個療程（T→CEF）；試驗組為每3周1療程的XT方案（多西他賽＋卡培他濱）共3個療程，序貫每3周1療程的CEX方案（環磷醯胺＋表柔比星＋卡培他濱）3個療程（XT→CEX）。主要終點為無複發生存（RFS），次要終點為OS和安全性。

　　自2004年1月至2007年5月，該研究在芬蘭和瑞典共入組1500例高危早期乳腺癌患者。中位隨訪3年的結果顯示，含卡培他濱方案顯著提高了患者3年RFS，使複發風險降低了34%（HR=0.66，P=0.020）。在本屆SABCS會議上，約恩蘇（HeikkiJoensuu）公布了該試驗最終5年研究結果：對於未經分層的患者，TX→CEX方案的5年RFS（86.6%對84.1%，HR=0.79，P=0.087）和OS（92.6%對89.7%，HR=0.73，P=0.080）均優於T→CEF方案。雖這未達到統計學差異，但令人可喜的是，對於202例（13.5%）TNBC患者（XT→CEX組93例，T→CEF組109例），中位隨訪59個月的結果顯示，與T→CEF組相比，XT→CEX組的RFS顯著延長（P=0.018），疾病複發風險降低一半以上，OS同樣有顯著獲益（P=0.019）。與非TNBC患者相比，TNBC患者的5年RFS顯著延長（HR=0.50，P＜0.001），5年遠處無病生存亦差異明顯（HR=0.51，P=0.035）。

　　FinXX研究是第一項探索卡培他濱聯合蒽環/紫杉類作為早期乳腺癌輔助治療有效性的Ⅲ期研究，亞組分析顯示，對於三陰性以及淋巴結轉移數＞3個的乳腺癌亞組患者，XT→CEX方案較T→CEF方案顯著改善5年RFS和OS。

　　NO17629（USO）研究

　　無獨有偶，在本屆會議上，歐紹內西（O』Shaughnessy）展示了另一項多中心開放隨機Ⅲ期研究NO17629（USO），即卡培他濱聯合標準化療治療高危早期乳腺癌的研究結果。

　　該研究共納入2611例高危早期乳腺癌患者，術後被隨機分為兩組：4×AC（多柔比星＋環磷醯胺）→4×T（多西他賽）組（n=1304）和4×AC→4×XT組（多西他賽60mg/m2＋卡培他濱825mg/m2，bid，D1~14）（n=1307）。

　　中位隨訪5年，首要研究終點DFS未達到（HR=0.84，95%CI0.67~1.05，P=0.125），但AC→XT組較AC→T組的OS有顯著改善（P=0.011，183個事件）。對意向治療人群（ITT）亞組的分析顯示，各亞組人群均能從AC→XT方案中獲益，TNBC亞組的OS獲益更為顯著（HR=0.62），且加用卡培他濱後，未見毒性作用明顯增加。該研究初期結果提示，卡培他濱聯合含蒽環/紫杉標準化療方案作為早期高危乳腺癌的輔助手段，患者可從中獲益，OS獲益在TNBC患者體現的更加明顯。最終研究結果將於2012年公布

　　專家解析

　　沈鎮宙教授：高危早期乳腺癌特別是TNBC的預後差，術後易發生局部複發和遠處轉移，內分泌和曲妥珠單抗治療無效，治療手段有限，是目前臨床上的一大難題。術後輔助化療是其重要的治療手段，但哪種化療方案療效更好？在本屆SABCS會議上，FinXX研究和NO17629研究結果給出了答案和方向，兩個研究不僅設計思路驚人地相似，研究對象均為早期高危乳腺癌患者，都是觀察蒽環類/紫杉類標準化療方案加用卡培他濱後對高危乳腺癌患者的療效。而且FinXX和NO17629研究的亞組分析也得出了相似結果：我們看到，加用卡培他濱後，FinXX研究中TNBC患者在RFS和OS均獲得顯著改善，NO17629亞組分析提示TNBC患者的OS同樣獲得延長，兩個研究相互佐證，這無疑是令人欣喜的消息。隨著更多相關研究的開展和結果的公布，我們相信，標準方案聯合卡培他濱的治療方法將會改變治療TNBC的臨床實踐，為制訂高危乳腺癌輔助化療的標準打下基礎。

　　邵志敏教授：2010年SABCS會議上的FinXX研究和NO17629研究治療TNBC的結果的確鼓舞人心，也是本次大會亮點之一。FinXX與NO17629研究一樣，均為大規模Ⅲ期臨床試驗。NO17629研究中DFS雖然未表現出明顯改善，但有改善的優勢。探索性研究終點-遠處DFS也偏向於含希羅達的方案，遠處DFS結果表明希羅達在減少致死性遠處複發方面貢獻最大（P=0.067）。遠處DFS的優勢支持了OS顯著改善的結論，表明希羅達有利於改變乳腺癌的自然進程。探索性分析也同時進行通過Ki-67狀態進行DFS及OS分析（＜10%對≥10%），有趣的是，這項研究關於Ki-67表達作用的分析結果與FinXX是一致的，當患者的Ki-67表達水平增加時，探索性Ki-67分析能更好的預測增加希羅達時DFS和OS的風險比，腫瘤高增殖性患者的DFS風險比為0.70（95%CI0.50~0.98）。目前的數據分析支持AC→T方案加入希羅達。最終的數據分析計劃在2012年8月完成，屆時所有患者均完成了化療（中位隨訪7年）後的6年隨訪。這也引發了我們的思考，對於生存時間較長的乳腺癌來說，目前輔助治療的研究可能不僅限於5年，而是更長時間生存期的隨訪。[3920701]

　　小結

　　高危早期乳腺癌特別是TNBC，預後與其他類型乳腺癌相比較差，是目前急待突破的治療難題。本屆SABCS會議公布的這兩項Ⅲ期臨床研究，特別是FinXX最終5年研究結果證實了卡培他濱聯合蒽環/紫杉輔助治療TNBC的療效突出，得到了RFS和OS雙重獲益的結果，為臨床治療TNBC提供了有力循證醫學證據和武器，相信隨著類似研究的開展，突破TNBC的治療瓶頸指日可待。