2016年中國重大科學、技術和工程進展（科學篇）

本著分門別類、本刊推薦、專家遴選、寧缺毋濫、敘述事實的原則，從國內外重要科技期刊和科技新聞媒體所報道的中國科技成果中，按科學、技術、工程3 個類別，由《科技導報》編輯部遴選、推薦候選條目，經《科技導報》編委、審稿人等專家通信評選，推選出2016 年度中國重大科學、技術、工程進展30 項。2016 年中國重大科學進展10 項：精子RNA 可做為記憶載體將獲得性性狀跨代遺傳；構建出世界上首個非人類靈長類自閉症模型；提出基於膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療新方法；首次在原子尺度揭示水的核量子效應；實驗證實馬約拉納費米子的存在；揭示RNA 剪接的關鍵分子機制；PandaX-II 實驗對暗物質粒子特性給出迄今最強的限制；揭示水稻產量性雜種優勢的分子遺傳機制；在玻色-愛因斯坦凝聚態中實現來自二維自旋-軌道耦合；揭示胚胎髮育過程中關鍵信號通路的表觀遺傳調控機理。

1）精子RNA 可作為記憶載體將獲得性性狀跨代遺傳

越來越多的證據顯示，隨著生活環境和飲食結構的巨大改變，高脂飲食導致的肥胖等代謝性疾病，可以「記憶」在精子中並遺傳給下一代，導致後代肥胖。這種獲得性遺傳形式對人類繁衍及後代健康具有深遠的影響。精子介導的這種獲得性遺傳機制涉及DNA序列之外的表觀遺傳信息在精子中的存儲及傳遞，破解這類表觀遺傳信息是本領域的一個主要挑戰。

中國科學院動物研究所周琪、段恩奎與中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所翟琦巍合作，基於高脂肪飲食小鼠模型，發現精子中一類來源於tRNA 的5"端序列的、大小富集在30~34 nt的小RNA（tsRNAs），在高脂飲食下發生了表達譜和RNA修飾譜的顯著改變（圖1）這種tsRNAs可作為父源信息在受精時進入卵子。分離高脂小鼠精子中的tsRNAs片段並注射到正常受精卵內，可誘導F1子代產生代謝性疾病。高脂小鼠精子的tsRNAs進入受精卵後導致早期胚胎及後代小鼠胰島中代謝通路基因發生顯著改變。

圖1 父代獲得性代謝紊亂性狀通過精子RNA 向F1 代傳遞（圖片來源：《Science》）

該研究第一次從精子RNA角度為研究獲得性性狀的跨代遺傳現象開拓了全新的視角，提出精子tsRNAs是一類新的父本表觀遺傳因子，可介導獲得性代謝疾病的跨代遺傳。相關研究結果發表在2016年1月22日《Science》[351(6271): 397-400]。

2）構建出世界上首個非人靈長類自閉症模型

自閉症（也稱孤獨症）是一類多發於青少年的發育性神經系統疾病，患者表現出社交障礙、重複性刻板動作等行為異常，目前尚無有效的藥物治療及干預方法。近年來世界各國均發現自閉症的患病率逐年升高，引起社會各界廣泛關注。中國作為人口大國，預計全國自閉症患者近千萬。

中國科學院上海神經科學研究所仇子龍研究組與非人靈長類平台孫強團隊合作，通過構建攜帶人類自閉症基因MECP2 的轉基因猴模型並對轉基因猴進行分子遺傳學與行為學分析，發現MECP2 轉基因猴表現出類似於人類自閉症的刻板動作與社交障礙等行為。首次在靈長類中成功通過精巢異體移植的方法加快猴類繁殖周期，歷時三年半得到了攜帶人類MECP2 基因的第二代轉基因猴（圖2），且發現其在社交行為方面表現出了與親代相同的自閉症樣表型。這是世界上首個自閉症的非人靈長類模型，為深入研究自閉症的病理與探索可能的治療干預方法做出了重要貢獻。相關研究結果發表在2016 年2 月4 日《Nature》[530(7588):98-102]。

圖2 攜帶人類自閉症基因MECP2 的轉基因猴（圖片來源：《Nature》）

3）提出基於膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療新方法

T 細胞介導的腫瘤免疫治療是治療腫瘤最有效的4種武器之一，在臨床上已取得了巨大的成功。但現有的基於信號轉導調控的腫瘤免疫治療手段只對部分病人有效，因此急需發展新的方法讓更多病人受益。

中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所許琛琦、李伯良與合作者從全新角度研究了T細胞的腫瘤免疫應答反應，認為通過調控T細胞的代謝檢查點可改變其代謝狀態，使其獲得更強的抗腫瘤效應功能。鑒定出膽固醇酯化酶ACAT1是調控腫瘤免疫應答的代謝檢查點，抑制其活性可以增強CD8+T細胞的腫瘤殺傷能力,其主要機理是CD8+T細胞質膜膽固醇水平明顯增加，幫助T細胞抗原受體簇和免疫突觸的高效形成（圖3）。他們還發現ACAT1抑製劑Avasimibe（輝瑞公司開發的用於治療動脈粥樣硬化相關疾病的藥物，已進行了III期臨床試驗）具有很好的抗腫瘤效應，並能與現有的臨床藥物PD-1 抗體聯合治療來獲得更好的腫瘤免疫治療效果。研究開闢了腫瘤免疫治療的一個新領域，證明了代謝調控的關鍵作用；還發現了ACAT1這一新的治療靶點，拓展了ACAT1小分子抑製劑的應用前景，為腫瘤免疫治療提供了新思路與新方法。相關研究結果發表在2016年3月31日《Nature》[531(7596):651-655]。

圖3 抑制ACAT1 增強CD8+T 細胞的腫瘤殺傷功能（圖片來源：中國科學院

上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所）

4）首次在原子尺度揭示水的核量子效應

水分子的全量子化效應被認為是揭開水的奧秘所需要解答的關鍵問題之一，已困擾科學界幾十年。它包括電子量子化、核量子化（原子核的質量比電子要大許多，一般情況下原子核的量子效應可以忽略。但氫是1號元素，核質量很小，因此氫核的活動不能僅僅用經典力學解釋，亦要重視其量子特性——量子隧穿和量子零點運動）及核量子化對電子量子態的影響。過去的研究只局限在電子量子化的層面,而後兩部分基本被忽略了。

北京大學物理學院王恩哥和江穎研究組與合作者，在相關實驗技術和理論方法上分別取得突破：發展了一套「針尖增強的非彈性電子隧穿譜」技術，獲得了單個水分子的高分辨振動譜，並由此測得了單個氫鍵的強度；開發了基於第一性原理的路徑積分分子動力學方法，實現了對電子量子態和原子核量子態的精確描述。基於此，在國際上率先測定了氫鍵的量子成分，首次在原子尺度揭示了水的核量子效應（圖4）。研究結果表明，氫鍵的量子成分可遠大於室溫的熱能，氫核的「非簡諧零點運動」會弱化弱氫鍵，強化強氫鍵，這個物理圖像對於各種氫鍵體系具有相當的普適性。該工作是對「氫鍵的量子成分究竟有多大」這一物質科學基本問題的首次定量解答，澄清了學術界長期爭論的氫鍵的量子本質，將有助於理解水和其他氫鍵體系的很多反常特性。相關研究結果發表在2016 年4 月15 日《Science》[352(6283): 321-325]。

圖4 利用掃描隧道顯微鏡測量水的量子效應的示意（a）及為單個水分子的非彈性電子隧穿譜（b）（圖片來源：北京大學）

5）實驗證實馬約拉納費米子的存在

馬約拉納費米子是一種與其反粒子完全相同的特殊費米子，它不僅關係到超對稱理論和暗物質，而且是拓撲量子比特的最優載體，在量子計算領域有巨大應用前景，一直是物理學界的研究熱點。2012 年，上海交通大學物理與天文系賈金鋒研究組首先採用創新的設計和材料生長方法，製備出了自然界中不存在的拓撲超導材料，即馬約拉納費米子的載體。最新的理論預言凝聚態中的馬約拉納零能模（即馬約拉納費米子）可誘導產生自旋選擇性Andreev反射（SSAR），這種新奇的磁特性可以用來探測馬約拉納零能模。

在前期工作的基礎上，賈金鋒（圖5）研究組與南京大學物理學院李紹春以及浙江大學物理學系張富春等合作，採用自旋極化掃描隧道顯微鏡/譜，探測了人造拓撲超導體Bi2Te3/NbSe2異質結中由馬約拉納零能模產生的SSAR。觀測結果顯示，當掃描隧道顯微鏡的針尖極化與外部磁場方向一致時，量子渦旋中心隧道微分電導的零能峰要明顯高於方向不一致的情況。這種自旋依賴性隧道效應提供了馬約拉納零能模的直接證據，揭示了其零能量模態之外的磁特性。該工作在實驗上確定性證實馬約拉納零能模的存在，還提供了一個識別和調控的方法，使馬約拉納零能模在拓撲量子計算方面的應用成為可能。相關研究結果發表在2016 年6月24 日《Physical Review Letters》[116(25): 257003]。

圖5 賈金峰在實驗室捕獲馬約拉納費米子（圖片來源：《中國科學報》）

6）揭示RNA 剪接的關鍵分子機制

RNA剪接是地球上所有真核生物從DNA到蛋白質信息傳遞這一「中心法則」的關鍵一環。通過剪接反應，前體信使RNA中的內含子被剔除、外顯子連接起來形成成熟的信使RNA，進一步才能被翻譯成蛋白質。人類已知的遺傳疾病中大約35%是由RNA剪接異常導致的。RNA剪接的化學本質是前體信使RNA經歷2步轉酯反應完成剪和接2個關鍵步驟，每一步都需要由一個巨大的動態分子機器——接體催化完成。因此，獲取分子量達200萬道爾頓以上的剪接體在組裝、激活、催化反應過程中各個狀態的高解析度空間三維結構是理解RNA剪接分子機制的必經之路，也是結構生物學界最富挑戰性的課題。過去30年，這一生命科學基礎研究的核心領域進展緩慢。

清華大學生命科學學院施一公實驗室針對這一重大科學難題，創新性地利用酵母內源性蛋白提取獲得了性質良好的樣品，並利用單顆粒冷凍電子顯微鏡技術，繼2015年率先報道裂殖酵母剪接體的結構之後，在2016年取得重大突破，相繼解析了3個關鍵工作狀態下剪接體的近原子解析度結構（即3.5 ?的激活狀態剪接體Bact complex、3.4 ?的第一步催化反應後複合物C complex以及4.0 ?的第二步催化激活狀態下的C*complex，圖6）以及一個剪接體組裝過程中重要複合物的高解析度結構（即3.8 ?的預組裝複合物U4/U6.U5 tri-snRNP）。這4項進展先後發表在2016年的《Science》[351(6272): 466-475; 353(6302):895- 904;353(6302): 904- 911;355(6321): 149-155]。這4 個高解析度結構所代表的剪接體狀態，基本覆蓋了RNA剪接的關鍵催化步驟，從分子層面解釋了剪接體執行RNA剪接的機制，極大地推動了RNA剪接這一基礎研究領域的發展。

圖6 C* complex 三維結構示意圖（圖片來源：清華大學）

7）PandaX-II 實驗對暗物質粒子特性給出迄今最強的限制

暗物質是宇宙中不參與「電磁」和「強」相互作用的全新未知物質，是普通物質的5倍多。揭開暗物質微觀粒子本質是21世紀物理與天文學最重要的科學目標之一。根據目前的主流理論，暗物質很可能是一種超出粒子物理標準模型的「弱相互作用重粒子」。30年來，國際上多個實驗團隊在深部地下實驗室對這類暗物質開展了直接探測，並通過不斷提高探測靈敏度來逐步逼近預言的暗物質粒子存在的參數空間。

上海交通大學季向東和劉江來領導的PandaX-II 合作組成功研製了目前國際上正在運行中的最大規模的、500 kg 級的「 二相型」液氙暗物質探測器（圖7），實現了同類儀器中的最高探測效率和最低雜訊水平。PandaXII探測器於2016年3 月開始在四川涼山地區世界最深的中國錦屏地下實驗室運行並採集數據。在首個運行期33000 kg·d的國際最大曝光量下，得到了暗物質與質子和中子的散射截面小於2.5×10-46cm2的最強限制，以高置信度排除了暗物質粒子與普通物質通過傳遞標準模型粒子相互作用的可能性。相關研究結果以封面文章的形式發表在2016年9 月16 日《Physical Review Letters》[117(12): 121303]。

圖7 500 kg 級液氙探測器（圖片來源：上海交通大學微信公眾號）

8）揭示水稻產量性狀雜種優勢的分子遺傳機制

不斷提高穀物產量以保障全球糧食安全是作物遺傳育種的長期目標。雜種優勢是指通過雜交後代展現出比父本和母本具有更優勢性狀的現象，是一種重要的作物育種策略。

為揭示水稻產量性狀雜種優勢的遺傳基礎，中國科學院上海生命科學研究院植物生理生態研究所韓斌和黃學輝研究組與中國水稻研究所楊仕華合作，對17 套代表性雜交水稻品系的10074份F2代材料進行了基因型和表型性狀分析（圖8）。系統鑒定了與水稻產量雜種優勢相關的遺傳位點，並將現代雜交水稻品系鑒定為3個群系，代表了不同的雜交育種體系。研究發現，雖然在所有雜交稻中沒有完全相同的與雜種優勢相關的遺傳位點，但在同一群系內，都有少量來自母本的基因位點通過不完全顯性的機制對大部分雜種的產量優勢有重要貢獻。這一發現將有利於進行高效的雜交優化配組，以快速獲得具有高產、優質和抗逆的雜交品種。相關研究結果發表在2016 年9月29 日《Nature》[537(7622):629-633]。

圖8 針對10074 份F2 代材料進行的大規模測序後的基因分型與遺傳（圖片來源：《Nature》）

9）在玻色-愛因斯坦凝聚態中實現二維自旋-軌道耦合

自旋-軌道耦合是量子物理學中基本的物理效應，它在拓撲絕緣體、拓撲超導體等當前凝聚態物理中最重要的前沿領域扮演了核心角色。然而在固體材料中做精確的研究受到了複雜環境的限制。超冷原子具有環境乾淨、高度可控的優勢，由激光誘導的自旋-軌道（SO）相互作用的超冷原子提供了一個傳統固體之外的理想研究平台，是當前量子模擬領域中的最重要的方向之一。

中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家實驗室潘建偉、陳帥等組成的實驗小組與北京大學物理學院劉雄軍理論小組等合作，理論提出並實驗實現了銣-87玻色愛因斯坦凝聚氣體中的二維自旋-軌道耦合，構造了非平凡拓撲能帶並測定了其新奇的性質。他們利用的全新拉曼光晶格技術具有天然的穩定性，不需要對光學勢壘進行鎖相或精細的調諧，且體系的加熱可被很好地控制。實驗中觀察到了在二維和一維之間可連續調諧的自旋-軌道耦合，並通過原子云在自旋結構和動量空間的分布觀察到了能帶的拓撲相變（圖9），該工作將對冷原子和凝聚態物理研究產生重大影響，基於此工作可研究全新的拓撲物理，包括固體系統中難以觀察到的玻色子拓撲效應等，為超冷原子量子模擬開闢了一條新道路。相關研究結果發表在2016年10月7日《Science》[354(6308): 83-88]。

圖9 實驗觀察到了在二維和一維之間可連續調諧的自旋-軌道耦合（圖片來源：《Science》）

10）揭示胚胎髮育過程中關鍵信號通路的表觀遺傳調控機理

動植物從單細胞受精卵發育成為高度複雜的生物體是一個奇妙的過程。哺乳動物基因組DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC）是一種穩定存在的表觀遺傳修飾，通過DNA甲基轉移酶（DN?MTs）催化產生。近年來研究發現，TET雙加氧酶家族蛋白可以氧化5mC，從而介導DNA發生去甲基化。雖然DNA甲基化在哺乳動物基因組印記和X染色體失活等過程中具有非常重要的作用，但是DNA甲基化及其進一步氧化修飾在小鼠胚胎髮育過程中的功能意義還知之甚少。

中國科學院生物化學與細胞生物學研究所徐國良研究組與美國威斯康星大學孫欣、北京大學湯富酬等合作，利用生殖系特異性敲除小鼠得到Tet基因三敲除胚胎，通過一系列形態發育特徵的檢測，結合基因功能互補分析，解析了TET缺失造成胚胎死亡的機制，發現了TET三個成員之間功能上相互協作，介導的DNA 去甲基化與DNMT介導的DNA甲基化相互拮抗，通過調控Lefty-Nodal信號通路控制胚胎原腸運動（圖10）。該工作從長期困擾發育生物學領域的基本重大問題出發，著眼於人類新生兒出生缺陷的可能機理和防治，第一次系統地揭示了胚胎髮育過程中關鍵信號通路的表觀遺傳調控機理，為發育生物學的基本原理提供了嶄新的認識。相關研究論文發表在2016 年10 月27 日《Nature》[538(7626):528-532]。

圖10 原腸運動過程中TET 和DNMT3 在Lefty-Nodal 反饋調控環路中的功能示意（圖片來源：中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所）

致謝 本次遴選中，「重大科學進展」的30項候選條目，是從科學技術部基礎研究管理中心主辦，《中國基礎科學》、《科技導報》、《中國科學院院刊》、《中國科學基金》、《科學通報》協辦的2016 年度「中國科學十大進展」候選條目中產生的，特此感謝！ （責任編輯 劉志遠）

本文作者：陳廣仁，劉志遠，田恬，祝葉華

作者單位：《科技導報》編輯部

註：本文發表在2017年第3期《科技導報》，歡迎關注。