猜想：急性白血病、毒蛇咬傷、惡性腫瘤（擴散）、艾滋病均屬於免疫過激

德國波恩大學15日發表公報說，該校科研人員領導的一個國際研究小組發現一種可以起免疫系統「開關」作用的蛋白質，這一發現為治療癌症以及免疫系統過激反應引起的慢性炎症提供了新思路。

　　人體免疫系統一方面需要在病原侵入時作出及時反應，消滅入侵者，另一方面又不能反應過激，使人體自身組織受到破壞。調節性T細胞在維持免疫系統正常運作中發揮了特殊作用，它能避免免疫反應過度。

　　而最新研究則發現，一種名為「SATB1」的蛋白質在這種免疫調節中起了「開關」的作用。它可以使調節性T細胞轉變為進攻性T細胞，幫助殺死抑制免疫系統的癌細胞。另一方面，抑制這種蛋白質的基因表達則可以使引發慢性炎症的免疫系統過激反應恢復到正常水平。

　　研究人員在實驗鼠身上的測試顯示，給健康鼠植入這種蛋白質的編碼基因，上調其免疫細胞的數量，實驗鼠會患一種慢性腸炎。如抑制這種蛋白質的基因表達，鼠體內的調節性T細胞會佔優勢，實驗鼠體內就不會發生炎症。

　　研究人員表示，通常的癌症治療往往先要完全抑製程序錯誤的免疫系統，讓骨髓產生新的免疫細胞，但這種方法對不少高齡患者作用有限。而新發現的蛋白質可以使患者免疫系統現有的調節性T細胞轉變為進攻性T細胞，幫助戰勝癌症。不過這種療法真正投入臨床應用還有很長的路要走。

　　參與研究的波恩大學教授舒爾茨指出，這項研究首次發現通過植入一種基因就可以使調節性T細胞轉化為正常的免疫細胞，這表明進攻性T細胞和調節性T細胞雖有不同的特點，但並非以往認為的那樣是不同的種類，而是可以通過新發現的蛋白質實現互相轉換。DIC（disseminated intravascular coagulation）,即彌散性血管內凝血，指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活，大量促凝物質入血，從而引起一個以凝血功能失常為主要特徵的病理過程。主要臨床表現為出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血。是許多疾病發展過程中出現的一種嚴重病理狀態，是一種獲得性出血性綜合征。 簡介　　DIC疾病（disseminated intravascular coagulation）,即彌散性血管內凝血，指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活，大量促凝物質入血，從而引起一個以凝血功能失常為主要特徵的病理過程。革蘭陰性菌感染是DIC的最常見的病因。特點　　其特點是微循環中發生血小板凝集及纖維蛋白沉積，形成廣泛的微血栓，消耗大量凝血因子和血小板，在病程中又出現繼發性纖維蛋白溶解亢進，從而引起微循環障礙、血栓、溶血和出血等臨床表現。往往危及生命。病因　　1、感染性疾病2、惡性腫瘤3、婦產科疾病4、創傷及手術　　造成DIC的病因很多。根據資料分析，在我國以感染最常見，惡性腫瘤（包括急性白血病）次之，兩者占病因的 2/3。國外報告則以惡性腫瘤，尤其是有轉移病變的占首位。廣泛組織創傷、體 外循環及產科意外也是DIC發病的常見病因。DIC的病因有涉及血液本身的及血液以外的因素，可以歸納如下形成機制　　（一）血管內皮損傷和組織創傷　　1．感染各種嚴重的細菌感染〈如金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性桿菌、中毒性菌痢、傷寒等〉均可導致DIC。細菌本身及其毒素均可損傷組織及血管內皮細胞，激活因子Ⅻ激肽釋放酶及緩激肽，由此進一步激活凝血系統，後者還有強烈的舒血管作用，能使血管擴張，血壓下降引起休克。激肽系統對凝血過程有強化作用。補體與凝血、纖溶及血漿激肽系統也有密切關係，也是血栓形成的因素之一。最近發現，白細胞在激活凝血的機理中也占重要地位，它受內毒素影響，可釋放組織因子，與因子Ⅶ合在一起能激活因子X促進凝血。病毒感染（如流行性出血熱、重症乙型腦炎等）、惡性瘧疾、鉤端螺旋體病、立克次體病及立克次體感染也均可引起DIC。其發病的機理與細菌感染大致相似。　　2．抗原-抗體複合物的形成各種免疫反應及免疫性疾病能損傷血管內皮細胞，激活補體，也能引起血小板聚集及釋放反應，激活凝血機制，如系統性紅斑狼瘡，移植物排斥反應或其他免疫性疾病。　　3．其他如體溫升高、酸中毒、休克或持續性低血壓、缺氧等均可損傷血管壁內皮細胞。　　（二）大量促凝物質進入血液循環常見於產科意外，如羊水栓塞、胎盤早期剝離、死胎滯留等病例。由於羊水、胎盤等釋放的組織因子大量進入血循環，誘發DIC。嚴重創傷也是常見的DIC病因，如嚴重燒傷、廣泛性外科手術、擠壓綜合征、毒蛇咬傷等均可由受損的組織中釋放出大量組織因子進入血液，促發凝血。此外，在癌腫廣泛轉移及組織壞死〈尤其是胰、胃、前列腺及支氣管癌〉，腫瘤細胞含有的組織凝血活性物質，激活外源性凝血系統，產生大量凝血酶而促發凝血。腫瘤細胞中的蛋白酶類物質也可以激活凝血因子，起促凝作用。化療及放療殺滅腫瘤細胞釋出其中促凝物質，DIC更容易發生。　　（三）大量紅細胞、血小板及白細胞的破壞或損傷紅細胞及血小板破壞後釋放類似組織因子的磷脂類物質，紅細胞破壞後還釋出紅細胞素，有類似組織凝血活酶活性，血小板破壞後也可釋出一系列促凝活性物質。最近發現中性粒細胞的損傷也是DIC發病機理中重要一環，還可能是形成微血栓的必要條件。中性粒細胞參與DIC的發生可能與因子Ⅻa激活補體的作用有關。補體被激活後可損傷粒細胞，從中釋出蛋白酶類凝血活性物質，促進血液凝固。　　（四）其他因素　　1．單核巨噬細胞功能受損可促進DIC的發生。在正常情況下，單核-巨噬細胞系統包括肝臟的枯否氏細胞能吞噬或清除進入血液中的促凝物質，如凝血酶、纖維蛋白顆粒及內毒素等。急性肝壞死或肝硬化等病有肝功能損害，其吞噬及清除功能減弱，易發生DIC。長期使用大量腎上腺皮質激素容易誘發DIC這與單核-巨噬細胞系統受阻有關。2．原健康狀態患者原來的健康狀態也有重要影響，如妊娠婦女常有高凝傾向，營養不良尤其是糖代謝紊亂，容易發生DIC。3．纖維蛋白溶解系統受抑制如長期大量使用抗纖溶藥物，如6-氨基己酸、止血環酸、對羧基苄胺，可誘發DIC。還有血流瘀滯、體內酸鹼不平衡、電解質紊亂和內分泌失調等，均與DIC的發生有關。發病機理　　當人體受到某些致病因子的作用時，體內凝血系統被激活，血液的凝血 活性增高，在微循環內發生血小板聚集及纖維蛋白沉積，形成播散性微血栓。本徵也稱為：①去纖維蛋白綜合征；②消耗性凝血病；③血管內凝血--纖維蛋白溶解綜合征。目前統稱播散性血管內凝血。　　正常人體內有完整的凝血、抗凝及纖維蛋白溶解系統。凝血及抗凝，既對立又統一，保持著動態平衡。在正常人的血液中，如果有少量活性凝血中間產物形成，就迅速被單核--巨噬細胞系統消除，或被血液中的抗凝物質中和。纖溶系統能不斷溶解在小血管破損處所形成的少量纖維蛋白。DIC的發生是由於在各種致病因素的作用下，血循環內出現了促動和激活凝血的過程，產生過量的凝血酶。血液的凝固性過高，破壞了體內凝血與抗凝的平衡。其病理變化包括：①全身微血管內有廣泛的纖維蛋白沉著，形成微血栓，造成微循環障礙、紅細胞機械性損傷及溶血；②當微循環內發生凝血時，大量血小板和凝血因子被消耗，從而使高凝狀態轉變為低凝狀態；③體內的繼發性纖維蛋白溶解產生大量纖溶酶，使纖維蛋白原裂解為X和A、B、C裂片，再進一步裂解為Y、D、E裂片。這些纖維蛋白（原）降解產物的抗凝作用可加重出血。除大量出血外，微循環內的血栓可引起微循環阻塞，導致肺、腎、肝、腦、心等器官的功能衰竭。病理　　約90%的DIC病例屍解時可發現血管內有微血栓形成或纖維蛋白沉著，以 肺、腎、胃腸道、腎上腺等較常見。在一組52例的屍解結果中，肺栓塞的發生率為54．6%，腎臟36．5%，胃腸道34.6%，較小的微血栓在蘇木素-伊紅染色時易被忽略，需要用Mallory磷鎢酸蘇木素等染色或用電鏡檢查加以證實。微血栓有時可僅在某些局部器官中見到，而在循環血液中則不被發現，也有一些臨床上證實為DIC的病例，屍檢中卻無血栓形成，可能是死亡後發生纖維蛋白溶解所致。如用電鏡，結合特殊染色則仍可發現血管內皮表面有纖維蛋白沉著。腎臟的病變可表現為局限性腎小管壞死或兩側嚴重腎皮質壞死，少數病例的肺部有非栓塞性內膜炎或肺部透明樣病變。分類及分期　　根據血管內凝血發病快慢和病程長短,可分為3型　　1．急性型其特點為：①突發性起病，一般持續數小時或數天；②病情兇險，可呈暴髮型；③出血傾向嚴重；④常伴有休克；⑤常見於暴髮型流腦、流行型出血熱、病理產科、敗血症等。　　2．亞急性型其特點為：①急性起病，在數天或數周內發病；②進展較緩慢，常見於惡性疾病，如急性白血病(特別是早幼粒細胞性白血病)，腫瘤轉移，死胎滯留及局部血栓成。　　3．慢性型臨床上少見：①起病緩慢；②病程可達數月或數年；③高凝期明顯，出血不重，可僅有淤點或淤斑。　　根據血液凝固性,出血和纖溶,DIC可分3期:　　1．高凝血期僅在抽血時凝固性增高,多見慢性型，也可見於亞急性型,急性型不明顯。　　2．消耗性低凝血期由於血漿凝血因子和血小板大量被消耗，血液凝固性降低,出血癥狀明顯。　　3．繼發性纖溶期由於血管內凝血,纖溶系統被激活，造成繼發性纖維蛋白溶解,出血癥狀更明顯。分期特點　　1、高凝血期主要表現為血液的高凝狀態　　2、消耗性低凝血期，血液處於低凝狀態，並伴有出血癥狀　　3、繼發性纖溶末期出血癥狀明顯臨床表現　　DIC的發病原因雖然不同，但其臨床表現均相似，除原發病的徵象外，主要有出血、休克、栓塞及溶血四方面的表現。　　DIC分急性、亞急性和慢性三種，其中急性佔大多數，常見於革蘭氏陰性桿菌感染、敗血症、流行性出血熱、產科意外、急性溶血、輸血血型不合、毒蛇咬傷、廣泛大手術、體外循環、重度擠壓傷及複合創傷，病勢兇險。亞急性DIC見於白血病、各種癌腫及癌轉移或死胎滯留，病情較緩和。慢性者少見，臨床表現可為原發性疾病所掩蓋，容易漏診或誤診，常在屍解中發現，多見於系統性紅斑狼瘡、卵巢癌腫，巨大血管瘤，晚期糖尿病等。　　（一）出血 出血是急性DIC中最常見的臨床表現之一。其特點是突發的多 部位大量出血，僅少數為隱匿性。出血的發生率為80～90%，是本病診斷的重要依據之一。出血部位視原發病變而異，最常見於皮膚，呈一處或多處大片瘀斑及血腫。產科意外時有大量陰道流血，手術時則傷口滲血不止或血液不凝固，局部注射可有持續的針孔滲血。急性DIC也可伴有嚴重的胃腸道、肺或泌尿道等出血。根據國內一組病例報道，出血部位中皮膚佔85．1%，牙齦出血、鼻衄、傷口及注射部位出血60.1%，消化道46.8%、呼吸道23.4%，泌尿道19.1%，顱內13.8%，陰道6.4%，多部位佔62.8%。血液可完全不凝。暴發性紫癜病例的出血以兩下肢及臀部為主，且伴有皮膚壞死及下肢壞疽慢性DIC的出血不如急性的嚴重，常表現為反覆發作的瘀斑或血腫，用一般的止血藥無效。少數輕型或早期的DIC可無出血。出血的機理是：①血管內廣泛凝血後消耗大量血小板及凝血因子，引起凝血障礙；②纖維蛋白大量降解；③纖維蛋白原及纖維蛋白降解產物有多方面的抗凝作用；④休克、栓塞、缺氧、酸中毒等使毛細血管受損，通透性增高。　　（二）微血管栓塞癥狀在少數急性病例中，微血管栓塞可為突出的表現，但多數在較晚期發生。慢性的可有反覆發作。如微血管內有廣泛血栓時，血循發生障礙，導致組織器官的缺血性損傷、缺氧、代謝功能障礙、甚至器官功能衰竭。臨床表現根據受累的不同部位而異。表淺部位的皮膚栓塞引起乾性壞死，出現於指、足趾、鼻、頰及耳部紫紺。內臟栓塞以肺及腎臟最為常見。腎小球循環內有廣泛血栓時，可出現急性腎功能衰竭，表現為腰痛、少尿、蛋白尿、血尿、管型尿、甚至無尿及尿毒症。肺內微循環栓塞可引起急性呼吸功能衰竭，表現為突然發作的呼吸困難、胸悶、紫紺等呼吸窘迫綜合征。胃腸道粘膜缺血、壞死引起消化道出血。肝有灶性壞死。腦栓塞者可有頭痛、抽搐、昏迷、瞳孔大小不等。腦垂體、腎上腺皮質栓塞形成，則發生功能減退。　　（三）低血壓及休克多見於急性型，休克的程度不一，與出血量不成比例。常發生於血管內皮損傷所引起的DIC，以革蘭氏陰性桿菌敗血症最常見。國內幾組報道發生率達50%。休克常突然發生，病情迅速惡化，出現昏迷，腎、呼吸及循環功能衰竭。組織損傷及白血病等引起的很少發生休克。休克的發生機理主要由於肝、肺等內臟及周圍小血管栓塞後，導致肺動脈及門靜脈壓力升高，回心血量減少，以致心排血量和組織血流灌注量減少。此外，內源性凝血系統促動時，激活因子Ⅻ，激肽釋放酶原轉變為激肽釋放酶，後者使緩激肽原轉變為緩激肽，引起血管擴張，也是血壓下降的原因。一旦發生休克，又會加重DIC，形成惡性循環。　　（四）溶血DIC引起的溶血性貧血常較輕微，早期往往不易察覺。並發微血管病理改變時，因紅細胞強行通過血管網狀蛋白結構，受到機械損傷，可出現明顯的溶血癥狀。急性發作時表現為寒戰、高熱、黃疸、血紅蛋白尿，紅細胞計數下降，網織紅細胞計數增高，周圍血內有大量紅細胞碎片及盔形、三角形、多角形或球形等各種畸形紅細胞。　　原發病的癥狀可與DIC的相混淆，上述四類表現可同時或相繼出現。急性者常有上述任何的兩種臨床表現。在DIC發病早期時，以休克及微血栓引起的臟器功能障礙為主；而在晚期，則以出血為突出的癥狀。亞急性及慢性DIC的主要表現為出血，而休克及臟器功能障礙較少見。實驗室檢查　　DIC的檢查項目繁多，但缺乏特異性、敏感性高而又簡便、快 速的方法。有些試驗比較精確，但化費時間太多，難以適合急症診斷的要求。由於DIC病情發展快，變化大，化驗結果必須及時正確，必要時還要反覆檢查，作動態觀察，因為在DIC的不同階段其檢驗的結果不盡相同，由於機體代償功能強弱不同所致。當檢驗結果與臨床表現不一致時，要恰當評價檢驗結果的意義。有時臨床表現可能比陽性的檢驗結果更為重要。DIC的實驗室檢查主要分以下幾種：　　（一）有關消耗性凝血障礙的檢查1.血小板減少約95%的病例都有血小板減少，一般低於10萬/mm3。如在動態觀察中發現血小板持續下降，診斷的意義較大。如DIC未經徹底治療，雖經輸鮮血或血小板，血小板計數仍不增加。反之，如血小板數在15萬/mm3以上，表示DIC的可能性不大。有些肝病或白血病患者，血小板在DIC發生前已有明顯降低，因此血小板計數無助於DIC的診斷。　　2．凝血酶原時間延長當外源系統因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、X大量消耗，血漿中纖維蛋白原降解產物及抗凝物質增多，凝血酶原時間即明顯延長，陽性率可達90%以上。除非在DIC發生的極早期，凝血酶原時間測定正常，一般不支持DIC的診斷。正常凝血酶原時間為12.0±0.1秒，延長3秒以上則有意義。　　3．纖維蛋白原減少約在70%左右的DIC病例，纖維蛋白原低於200mg/dl。在原有較高纖維蛋白水平或DIC的早期階段，纖維蛋白原降低不顯著，定量測定正常，動態觀察就可見到纖維蛋白原有持續減少的傾向，一般低於150mg/dl時，即有診斷意義。纖維蛋白原滴定度半定量的方法簡便，有實用價值。　　4．其他如出血時間延長、凝血時間延長、血塊退縮不良、部分凝血時間延長，對診斷也有參考意義，有助於DIC的診斷。　　（二）有關纖維蛋白溶解亢進的檢查　　1.凝血酶時間延長纖維蛋白原明顯減少或纖維蛋白（原）降解產物（FDP）增多時，均使凝血酶時間延長，但測定的結果可受到肝素治療的影響。採用連續凝血酶時間是診斷FDP的一項較敏感的指標。　　2．血漿蛇毒致凝時間用從蛇毒中提取的酶（Reptilase）代替凝血酶進行凝血酶時間測定。當FDP增多時，凝血時間延長，本方法的優點是不受肝素的影響。　　3．纖維蛋白降解產物的檢查正常人血清中僅有微量FDP。如FDP明顯增多，即表示有纖維蛋白溶解亢進，間接地反映出DIC。測定的方法很多，包括免疫法Fi試驗（即乳膠顆粒凝集試驗，正常滴度<1∶8），FDP絮狀試驗、放射免疫擴散法、葡萄球菌蝟集試驗（正常FDP值為0．57±0．1μg/dl，DIC時可高達60μg/dl）、鞣酸比紅細胞間接血凝抑制試驗（正常血清FDP值<10μg/dl，DIC時超過20μg/dl），酶膜免疫吸附技術等。如果FDP增多，表示有急性DIC的可能。　　4．血漿魚精蛋白副凝固試驗（簡稱3P試驗）及乙醇膠試驗這是反映血漿內可溶性纖維蛋白複合體的一種試驗。當血管內凝血時，FDP與纖維蛋白的單體結合形成可溶性複合物，不能被凝血酶凝固。魚精蛋白可使複合物分離，重新析出纖維蛋白單體。結果發生纖維蛋白單體及FDP的自我聚合，形成肉眼可見的絮狀沉澱，稱為副凝固試驗。乙醇膠試驗與3P試驗的原理相同，國內資料報告，3P試驗陽性率為72.6～88.2%，乙醇膠的陽性率低。兩種方法均可有假陽性或假陰性結果。相比之下，乙醇膠試驗敏感性差，但較可靠；而3P特異性差，假陽性多，如FDP裂片分子量較小時，3P試驗也可為陰性。最好能把兩者相互參考比較，意義就更大。　　5．優球蛋白溶解時間優球蛋白是血漿在酸性環境中析出的蛋白成 份，其中含纖維蛋白原、纖維蛋白溶解原及其活化素，但不含纖維蛋白溶解抑制物，可用以測定纖維蛋白溶酶原激活物是否增加。正常值應超過2小時。如在2小時內溶解，表示纖維蛋白溶解亢進。纖溶亢進時，纖溶酶原減少，纖溶酶增多，優球蛋白被大量纖溶酶加速溶解。國內資料報告陽性率為25～42.9%。　　（三）有關微血管病性的溶血檢查在血清中可見到畸形紅細胞，如碎裂細胞、盔甲細胞等。血片檢查見破碎及變形的紅細胞比例超過2%時，對DIC的診斷有參考價值。　　（四）其他最近一些新的實驗方法包括：①抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的含量測定：DIC中，ATⅢ大量消耗，早期即有明顯減少，測定結果不受FDP的影響，其測定方法有凝血活性及瓊脂擴散法免疫活性兩種方法。②用51Cr標記血小板或用125I標記纖維蛋白原測定血小板壽命是否縮短。③血小板β球蛋白（β-TG）及血小板第4因子（PF4）含量的測定：血小板聚集時β-TG及PF4可被釋放至血循環中。β-TG及PF4增高反映血管內血小板功能亢進，消耗時則見降低。④纖維蛋白分解產物的測定：當血管內有凝血及凝血酶活性增高時，纖維蛋白原的分解增加，纖維蛋白肽A（FPA）增加。可用放射免疫法測定。在色譜分析中可發現有纖維蛋白單體、雙體及多聚體增加。治療　　DIC的病情嚴重，病勢兇險，發展迅速，必須積極搶救，否則病情即可發展為不可逆性。原發病與DIC兩者互為因果，治療中必須同時兼顧，嚴密觀察臨床表現及實驗室化驗結果的變化。　　（一）消除病因及原發病的治療治療原發病是治療DIC的根本措施，控制原發病的不利因素也有重要意義，例如積極控制感染、清除子宮內死胎、以及抗腫瘤治療等。其他如補充血容量、防治休克、改善缺氧及糾正水、電解質紊亂等，也有積極作用。輸血時更應預防溶血反應。在去除病因後，病情可迅速緩解，消除DIC的誘因也有利於防止DIC的發生和發展。　　（二）肝素治療肝素和血液中的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）形成複合體，加強ATⅢ對凝血酶及活性凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa及Ⅻa的滅活，發生抗凝作用。故在肝素治療時，必須考慮到血中的ATⅢ水平。如ATⅢ水平過低時，即使給予大量肝素也不易見效。近年來發現肝素也有促進纖溶和阻礙血小板聚集的作用。關於肝素應用的指征包括：①DIC診斷明確，包括原發病或病因不能控制或去除時，在後者作為DIC的對症治療；②如已證實發生DIC而準備去除病因時，為防止術中或術後促凝物質進入血循環而加重DIC，也可短期適當使用；③當準備應用纖維蛋白溶解抑製劑或補充凝血物質時，如有促凝物質已在血液中發揮作用，也應先用肝素，後給纖溶抑製劑、輸血及纖維蛋白原等。對急性DIC，特別是伴有新鮮創口、創面等病情較複雜的病例，肝素的應用要謹慎，如果使用不當，有加重出血的危險；對慢性或亞急性DIC，沒有血管損傷及新鮮創面，使用比較安全。對疑似DIC的病人，例 如有DIC的傾向而3P試驗或其他化驗檢查陰性，或3P試驗陽性而無臨床出血癥狀者，可暫不用肝素，待檢查結果及臨床表現明確支持DIC時，即用肝素治療。目前對肝素應用的指征，看法尚無統一，但大多數人認為，凡診斷明確並有用藥指征的，應爭取早用。據上海瑞金醫院1986年一組47例DIC用肝素治療的病例報道中，產科意外的治癒率高達72.2%，感染性疾病為42.2%。除上述疾病外，大多數DIC病例用肝素治療並無幫助，有時甚至有害。肝素治療失敗的因素包括：①用藥指征不當，尤其是診斷不甚明確；②用藥時間過晚，病情已成為不可逆性；③體內的ATⅢ耗竭，使肝素不能發揮正常的作用；④劑量掌握不當；⑤酸中毒未糾正，使肝素喪失活性。有下列情況時，應用肝素要特別謹慎，以免加重出血：①在DIC後期，病理變化已轉為以纖維蛋白溶解為主而出血主要涉及纖溶及大量FDP的關係，而不是凝血因子的消耗；②手術創口尚未癒合；③原有嚴重出血如肺結核咯血、潰瘍病出血或腦溢血等；④有明顯肝腎功能不良者；⑤原有造血功能障礙和血小板減少者。　　肝素的劑量及用法：一般採用中等劑量，每4～6小時靜脈注射50mg或連續靜脈滴注（每小時滴10mg左右）。24小時用量為200～300mg（每100mg=12500u），每次靜注前需測凝血時間（試管法），使控制在20-30分鐘之間，適當調整肝素劑量，一直用至DIC檢查指標恢復正常。最近有主張肝素用量不宜太大，日本多用80～120mg/d，對仍不能控制者，可能由於ATⅢ減少，要給輸血及血漿以提高AT-Ⅲ的水平，才能奏效。關於肝素小劑量治療方面，有人提出用肝素5000ul次，每日皮下注射2～3次。也可靜脈給葯。用小劑量肝素後，血中濃度在15-60分鐘後開始上升，1～5小時達高峰，7小時後逐漸消失，個體間可有差異。小劑量肝素治療的優點是無出血併發症，不需要實驗室的監測。有人提出對預防血栓採用超低劑量也可有效，每公斤每小時皮下注射1單位。對肝素治療有效者，一般在凝血缺陷糾正後，臨床情況好轉，如血壓穩定，紫紺消失，方可停葯。如果凝血時間延長超出30分鐘，出血加重，說明為肝素過量，應即停葯，並靜脈輸入硫酸魚精蛋白中和，其用量相當於最後一次肝素用量或為其1/2量，每8～12小時1次，1-2次後即可糾正。停葯後要隨訪凝血時間連續3～5天，了解有無複發情況。急性DIC經用肝素有效者，凝血酶原時間可在24小時內恢復正常，纖維蛋白原等在1-3天內上升，血小板上升較慢，約需7天左右。　　（三）抗血小板凝集藥物常用者為潘生丁，400～600mg/d，分3次口服，或將100～200mg置於100ml葡萄糖液體中靜脈滴注，每4-6小時重複1次。阿司匹林1．2～1．5g/d，分3次口服。兩者合用則需減少劑量。適用於輕型DIC或高度懷疑DIC而未能肯定診斷者。低分子右旋糖酐降低血液粘滯度，抑制血小板聚集，一般用量為500～1000ml靜脈滴注，主要用於早期DIC，診斷尚未完全肯定者，也可與潘生丁合用。　　（四）AT-Ⅲ濃縮劑及合成抗凝血酶劑的應用實驗證明，AT-Ⅲ下降到一定水平時，即使增加肝素量也不能提高其抗凝作用，有人認為AT-Ⅲ水平低至正常的50%時，就應補充AT-Ⅲ。日本有人在靜滴肝素10000u/d，同時靜脈滴注AT-Ⅲ1500u/d，相當於血漿1500ml的含量。　　日本最近合成抗凝血製劑，其作用與AT-Ⅲ無關。對DIC有明顯的療效，而且副作用少。　　（五）補充血小板及凝血因子在未用肝素前輸血或給纖維蛋白原時，可為微血栓提供凝血的基質，促進DIC的發展。但如凝血因子過低時，應用肝素可加重出血。應當輸血（最好鮮血）或補充纖維蛋白原，後者每克製劑可提高血漿纖維蛋白原25mg/dl，纖維蛋白原濃度超過100mg/dl時才有止血作用。　　（六）抗纖溶藥物的應用在DIC早期，纖溶本身是一種生理性的保護機制，故一般不主張應用抗纖溶藥物。早期使用反使病情惡化可能。但在DIC後期繼發性纖溶成為出血的主要矛盾時，則可適當應用抗纖溶藥物。這類藥物應在足量肝素治療下應用。只有當已無凝血消耗而主要為繼發性纖溶繼續進行時，方可單獨應用抗纖溶藥物。常用的藥物包括6氨基己酸（6EACA）2-6g/d，靜脈滴注，抗纖溶芳酸（對羧基節胺，簡稱PAMBA）200～400mg/d，或止血環酸（AMCHA）200～500mg/d，用葡萄糖液稀釋後緩慢靜脈滴注或注射。有人主張血中有大量纖溶酶時可採用抑肽酶，試用劑量為8～10萬u，靜脈注射，好轉後減量，每2小時用1萬u。　　復方丹參　　（七）中醫中藥常用的為活血化瘀的中藥藥物如復方丹參、川芎嗪、參附註射液及刺參酸性粘多糖等，對治療DIC中有一定療效。　　（八）其他國內在治療DIC並發休克的病例中，有人報道用山莨菪鹼，東莨菪鹼或酚苄明能解除血管痙攣。低分子右旋糖酐對疏通血脈有良好療效。也有人提出用尿激酶、換血、血漿去除術、血液透析等各種不同療法，但療效尚難肯定，有待進一步研究。DIC的評分系統　　國際血栓與止血委員會（ISTH）已推薦使用DIC診斷與治療的評分系統。ISTH使用實驗室檢查旨在通過5個常規實驗指標來計算DIC 分數(表2) 。首先，明確引起DIC的原發病是使用本規則的先決條件，累積5個以上實驗室指標的分數，如延長的PT、減低的血小板數和纖維蛋白原和增高的纖維蛋白(原) 裂解的相關的標誌物(即D-D或FDP)。該評分系統屬於與急性發作的DIC(敗血症) 和慢性DIC(血管畸形和動脈瘤) 兩者相關的疾患。　ISTH 評分系統的臨床應用表明，其在感染和非感染病因學所致DIC的診斷中均具有較高的靈敏度。通過DIC診斷的雙盲測試結果，ISTH評分系統在DIC診斷中的靈敏度為91%，特異性為97%，DIC積分和患者的致死性之間呈極強的正相關。現已證實，每個DIC的節點，其致死性為1.25 - 1.29。幾個類似利用ISTH評分系統單獨預測致死性的結果證實了上述發現，上述研究表明伴DIC的敗血症，其致死性明顯高於不伴DIC者，前者為43%，而後者僅為27%。由此可見，ISTH評分系統在DIC致死性中的預測價值明顯高於單獨使用「急性病理學和慢性健康評價II」 （APACHEI）標準。在ISTH評分系統中DIC每個節點其致死性差異率（OR）為1.29，而APACHEI僅為1.07。^[1]低危MDS：是否可以選擇免疫抑製劑治療——正方觀點骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質性疾病，其治療策略制定尚存在諸多爭議，如MDS患者的去鐵治療、較低危MDS患者的免疫抑製劑使用、表觀遺傳學治療藥物的最佳治療方案以及造血幹細胞移植前是否需要化療等，本次專題中我們選取了2項國內血液學同仁們較為關注的議題——「低危MDS患者，是否可以選擇免疫抑製劑治療」以及「高危MDS患者，移植前是否需要化療」，邀請參加國內《MDS診斷治療專家共識》制定的幾位教授從不同的角度進行討論。——肖志堅 　　正方：需要免疫抑製劑治療 　　問題1：低危MDS患者體內是否存在T淋巴細胞免疫亢進？ 　　問題2：從理論和實踐上是否可應用免疫抑製劑解除免疫亢進、恢復造血，而又不造成疾病向白血病進展？ 　　問題3：免疫抑製劑治療有效者是真的MDS患者嗎？ 　　　　首先，某些低危MDS患者確實存在T淋巴細胞免疫亢進。 　　免疫抑製劑可以用於MDS的治療嗎？答案當然是肯定的，理由如下。 　　眾所周知，MDS是一種起源於骨髓造血幹細胞的惡性克隆性疾病。惡性克隆細胞本身會發生功能、結構和表型的改變，從而激發身體的T淋巴細胞產生抗腫瘤免疫。抗腫瘤免疫存在於各種惡性腫瘤及其患者中，這是不爭的事實，但由於腫瘤本身性質的不同和罹患人群本身免疫狀態的不同，最後轉歸也不盡相同：有的腫瘤被消滅；有的長期維持穩定；有的迅速進展導致患者死亡。 　　諸多研究顯示部分低危MDS存在T淋巴細胞免疫亢進，主要涉及CD8亞群比例升高以及CD8細胞中Tc1極化增強，這些都是機體抑制腫瘤的反應。但增強的T細胞功能往往伴發體內負性細胞因子的增加，如腫瘤壞死因子α（TNFα）、γ干擾素等，這些負性細胞因子的增加又與骨髓內造血細胞原位凋亡（MDS骨髓衰竭的主要原因）關係密切。一旦應用免疫抑製劑，將T細胞水平控制至正常，則一系列後續反應均消失，骨髓造血恢復。 　　我們的研究發現，除了CD8亞群變化，部分MDS存在CD4亞群的增加和Th1極化，而此類極化的結果更多是針對正常殘存的造血細胞。 　　由此可見，某些低危MDS確實存在T細胞免疫功能亢進，這種亢進是MDS骨髓衰竭的原因之一。同時，由於MDS的惡性克隆細胞較急性髓性白血病（AML）更加惰性，可以長期存在於骨髓，與正常殘留細胞「僵持不下」，作為抗原刺激機體反應的過程更加漫長，在疾病中的作用也更為重要。 　　其次，嚴格把握適應證，應用免疫抑製劑即可解除免疫亢進、恢復造血，又不造成疾病進展。 　　既然部分低危MDS患者存在T細胞免疫亢進，且與骨髓衰竭有關，那麼從理論上是可以用免疫抑製劑來解除患者免疫相關骨髓衰竭的，這也是臨床用藥的理論基礎。國內外大量研究針對特定MDS群體的免疫治療均取得了肯定的療效，總反應率約30%~50%。 　　可問題是，MDS本身屬於血液系統惡性腫瘤，將免疫抑製劑應用於這類患者會不會造成機體抗腫瘤能力下降從而引發疾病進展呢？這應從以下兩方面來說明。 　　第一，前文已提到，MDS的惡性克隆較AML更加惰性，臨床上可以觀察到許多國際預後積分系統（IPSS）評分低的MDS患者，其骨髓克隆細胞達90%以上仍能維持相對正常的外周血象，不需要輸注，外周血中可以檢測到與骨髓比例接近的克隆細胞，且這些細胞還保留部分功能；事實上，臨床上約1/3的MDS患者保持穩定，1/3患者好轉，只有1/3患者最終進展為白血病。這說明低危MDS克隆細胞還處於逃逸機體免疫監視的自我選擇過程中，MDS惡性克隆經過自我選擇進展為如AML克隆細胞樣具有侵襲性和壓倒性的優勢並不是100%概率事件。 　　在機體T細胞過激的免疫功能控制了MDS惡性克隆增殖，並進一步抑製造血導致骨髓衰竭時，適當應用免疫抑製劑以解除T細胞對造血的抑制，從MDS本身的發病機制上來說是可行的，也就是說對某些處於低危階段（此時機體T細胞免疫有效或亢進）的MDS應用免疫抑製劑可行。 　　第二，對高危階段（此時機體T細胞免疫已無效或低下）MDS應用免疫抑製劑並不恰當。既往研究顯示應用免疫抑製劑會發生10%~20%的白血病轉化，這均是因為病例涵蓋了部分高危患者所致。 　　美國國立綜合癌症網路（NCCN）相關指南中有關免疫抑製劑可能有效的指征無不指向機體免疫功能亢進的可能性，包括年齡小於60歲、陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆證據、HLA-DR15抗原陽性、骨髓低增生和IPSS評分≤1.0。遺憾的是，指南中並沒有直接根據T細胞功能狀況選擇患者，也沒有規定明確的禁忌證。 　　對我科與上海第九人民醫院以及瑞金醫院血液科治療的71例低危MDS患者增加骨髓T細胞免疫功能亢進作為入組指標，並嚴格規定骨髓原始細胞超過5%和IPSS差的核型為禁忌證，結果治療反應率超過70%，疾病進展1例，轉白僅1例（該例患者染色體17p-，已界定為差染色體）。該研究近期已發表於《美國血液學雜誌》（Am J Hematology）。 　　最後，不能否認免疫抑製劑治療有效的低危MDS的初始診斷。 　　首先，已有多家中心的報告證實了免疫抑製劑的療效，美國斯坦福大學129例MDS的臨床資料顯示，免疫抑製劑治療能顯著改善特定亞群MDS患者的全血細胞減少症，尤其可改善年輕低危患者的總生存（OS）和無進展生存（PFS）。 　　已確立MDS最低診斷標準的今天，在各家中心廣泛開展形態學、遺傳學、分子生物學、流式細胞儀檢測的前提下，若否認對免疫抑製劑治療有反應患者的初始診斷似乎是難以令人信服的，如同一定要將已轉化為白血病的MDS加以追認，而否定一切不轉白的MDS診斷一樣，是不符合邏輯的。正是由於MDS本身特有的生物學特性，決定了其能以骨髓衰竭，也能以白血病轉化為主要表現，將MDS等同於原發性（De novo）AML的前期本身就是錯誤的。 　　另外，有人認為，既然是惡性疾病，就只有將惡性克隆消滅這條路「好走」；殊不知這「惡性」不是那「惡性」，通過抑制並不是「極惡」克隆的過激T細胞反應而逆轉骨髓抑制，何嘗不是另一條「羅馬大道」呢？不管是殺滅了惡性克隆讓正常殘留細胞取而代之，還是抑制T細胞反應讓正常和（或）克隆細胞造血以維持骨髓功能，只要能達到減輕致命的骨髓抑制，改善患者生存的目的就可以，這其實也是讓低危MDS患者帶瘤生存的一種方式。 　　如果否認免疫抑製劑的作用，就是否認腫瘤免疫的存在，否認腫瘤免疫過激的可能性，就像否認針對乙肝病毒的過激淋巴細胞免疫可引起重型肝炎使患者死亡一樣，本身就是荒謬的。 　　總之，在有確切證據認定T細胞功能亢進且不存在轉白風險的前提下，對部分特定的低危MDS採用免疫抑製劑治療，可以逆轉骨髓衰竭，改善患者生存，且不增加疾病進展危險。這正是對MDS發生髮展本質有較深刻認識的醫生們正在做的，也是2012版NCCN MDS治療指南中繼續保留此項治療選擇的原因所在。 骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質性疾病，其治療策略制定尚存在諸多爭議，如MDS患者的去鐵治療、較低危MDS患者的免疫抑製劑使用、表觀遺傳學治療藥物的最佳治療方案以及造血幹細胞移植前是否需要化療等，本次專題中我們選取了2項國內血液學同仁們較為關注的議題——「低危MDS患者，是否可以選擇免疫抑製劑治療」以及「高危MDS患者，移植前是否需要化療」，邀請參加國內《MDS診斷治療專家共識》制定的幾位教授從不同的角度進行討論。——肖志堅 　　正方：需要免疫抑製劑治療 　　問題1：低危MDS患者體內是否存在T淋巴細胞免疫亢進？ 　　問題2：從理論和實踐上是否可應用免疫抑製劑解除免疫亢進、恢復造血，而又不造成疾病向白血病進展？ 　　問題3：免疫抑製劑治療有效者是真的MDS患者嗎？ 　　　　首先，某些低危MDS患者確實存在T淋巴細胞免疫亢進。 　　免疫抑製劑可以用於MDS的治療嗎？答案當然是肯定的，理由如下。 　　眾所周知，MDS是一種起源於骨髓造血幹細胞的惡性克隆性疾病。惡性克隆細胞本身會發生功能、結構和表型的改變，從而激發身體的T淋巴細胞產生抗腫瘤免疫。抗腫瘤免疫存在於各種惡性腫瘤及其患者中，這是不爭的事實，但由於腫瘤本身性質的不同和罹患人群本身免疫狀態的不同，最後轉歸也不盡相同：有的腫瘤被消滅；有的長期維持穩定；有的迅速進展導致患者死亡。 　　諸多研究顯示部分低危MDS存在T淋巴細胞免疫亢進，主要涉及CD8亞群比例升高以及CD8細胞中Tc1極化增強，這些都是機體抑制腫瘤的反應。但增強的T細胞功能往往伴發體內負性細胞因子的增加，如腫瘤壞死因子α（TNFα）、γ干擾素等，這些負性細胞因子的增加又與骨髓內造血細胞原位凋亡（MDS骨髓衰竭的主要原因）關係密切。一旦應用免疫抑製劑，將T細胞水平控制至正常，則一系列後續反應均消失，骨髓造血恢復。 　　我們的研究發現，除了CD8亞群變化，部分MDS存在CD4亞群的增加和Th1極化，而此類極化的結果更多是針對正常殘存的造血細胞。 　　由此可見，某些低危MDS確實存在T細胞免疫功能亢進，這種亢進是MDS骨髓衰竭的原因之一。同時，由於MDS的惡性克隆細胞較急性髓性白血病（AML）更加惰性，可以長期存在於骨髓，與正常殘留細胞「僵持不下」，作為抗原刺激機體反應的過程更加漫長，在疾病中的作用也更為重要。 　　其次，嚴格把握適應證，應用免疫抑製劑即可解除免疫亢進、恢復造血，又不造成疾病進展。 　　既然部分低危MDS患者存在T細胞免疫亢進，且與骨髓衰竭有關，那麼從理論上是可以用免疫抑製劑來解除患者免疫相關骨髓衰竭的，這也是臨床用藥的理論基礎。國內外大量研究針對特定MDS群體的免疫治療均取得了肯定的療效，總反應率約30%~50%。 　　可問題是，MDS本身屬於血液系統惡性腫瘤，將免疫抑製劑應用於這類患者會不會造成機體抗腫瘤能力下降從而引發疾病進展呢？這應從以下兩方面來說明。 　　第一，前文已提到，MDS的惡性克隆較AML更加惰性，臨床上可以觀察到許多國際預後積分系統（IPSS）評分低的MDS患者，其骨髓克隆細胞達90%以上仍能維持相對正常的外周血象，不需要輸注，外周血中可以檢測到與骨髓比例接近的克隆細胞，且這些細胞還保留部分功能；事實上，臨床上約1/3的MDS患者保持穩定，1/3患者好轉，只有1/3患者最終進展為白血病。這說明低危MDS克隆細胞還處於逃逸機體免疫監視的自我選擇過程中，MDS惡性克隆經過自我選擇進展為如AML克隆細胞樣具有侵襲性和壓倒性的優勢並不是100%概率事件。 　　在機體T細胞過激的免疫功能控制了MDS惡性克隆增殖，並進一步抑製造血導致骨髓衰竭時，適當應用免疫抑製劑以解除T細胞對造血的抑制，從MDS本身的發病機制上來說是可行的，也就是說對某些處於低危階段（此時機體T細胞免疫有效或亢進）的MDS應用免疫抑製劑可行。 　　第二，對高危階段（此時機體T細胞免疫已無效或低下）MDS應用免疫抑製劑並不恰當。既往研究顯示應用免疫抑製劑會發生10%~20%的白血病轉化，這均是因為病例涵蓋了部分高危患者所致。 　　美國國立綜合癌症網路（NCCN）相關指南中有關免疫抑製劑可能有效的指征無不指向機體免疫功能亢進的可能性，包括年齡小於60歲、陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆證據、HLA-DR15抗原陽性、骨髓低增生和IPSS評分≤1.0。遺憾的是，指南中並沒有直接根據T細胞功能狀況選擇患者，也沒有規定明確的禁忌證。 　　對我科與上海第九人民醫院以及瑞金醫院血液科治療的71例低危MDS患者增加骨髓T細胞免疫功能亢進作為入組指標，並嚴格規定骨髓原始細胞超過5%和IPSS差的核型為禁忌證，結果治療反應率超過70%，疾病進展1例，轉白僅1例（該例患者染色體17p-，已界定為差染色體）。該研究近期已發表於《美國血液學雜誌》（Am J Hematology）。 　　最後，不能否認免疫抑製劑治療有效的低危MDS的初始診斷。 　　首先，已有多家中心的報告證實了免疫抑製劑的療效，美國斯坦福大學129例MDS的臨床資料顯示，免疫抑製劑治療能顯著改善特定亞群MDS患者的全血細胞減少症，尤其可改善年輕低危患者的總生存（OS）和無進展生存（PFS）。 　　已確立MDS最低診斷標準的今天，在各家中心廣泛開展形態學、遺傳學、分子生物學、流式細胞儀檢測的前提下，若否認對免疫抑製劑治療有反應患者的初始診斷似乎是難以令人信服的，如同一定要將已轉化為白血病的MDS加以追認，而否定一切不轉白的MDS診斷一樣，是不符合邏輯的。正是由於MDS本身特有的生物學特性，決定了其能以骨髓衰竭，也能以白血病轉化為主要表現，將MDS等同於原發性（De novo）AML的前期本身就是錯誤的。 　　另外，有人認為，既然是惡性疾病，就只有將惡性克隆消滅這條路「好走」；殊不知這「惡性」不是那「惡性」，通過抑制並不是「極惡」克隆的過激T細胞反應而逆轉骨髓抑制，何嘗不是另一條「羅馬大道」呢？不管是殺滅了惡性克隆讓正常殘留細胞取而代之，還是抑制T細胞反應讓正常和（或）克隆細胞造血以維持骨髓功能，只要能達到減輕致命的骨髓抑制，改善患者生存的目的就可以，這其實也是讓低危MDS患者帶瘤生存的一種方式。 　　如果否認免疫抑製劑的作用，就是否認腫瘤免疫的存在，否認腫瘤免疫過激的可能性，就像否認針對乙肝病毒的過激淋巴細胞免疫可引起重型肝炎使患者死亡一樣，本身就是荒謬的。 　　總之，在有確切證據認定T細胞功能亢進且不存在轉白風險的前提下，對部分特定的低危MDS採用免疫抑製劑治療，可以逆轉骨髓衰竭，改善患者生存，且不增加疾病進展危險。這正是對MDS發生髮展本質有較深刻認識的醫生們正在做的，也是2012版NCCN MDS治療指南中繼續保留此項治療選擇的原因所在。 骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質性疾病，其治療策略制定尚存在諸多爭議，如MDS患者的去鐵治療、較低危MDS患者的免疫抑製劑使用、表觀遺傳學治療藥物的最佳治療方案以及造血幹細胞移植前是否需要化療等，本次專題中我們選取了2項國內血液學同仁們較為關注的議題——「低危MDS患者，是否可以選擇免疫抑製劑治療」以及「高危MDS患者，移植前是否需要化療」，邀請參加國內《MDS診斷治療專家共識》制定的幾位教授從不同的角度進行討論。——肖志堅 　　正方：需要免疫抑製劑治療 　　問題1：低危MDS患者體內是否存在T淋巴細胞免疫亢進？ 　　問題2：從理論和實踐上是否可應用免疫抑製劑解除免疫亢進、恢復造血，而又不造成疾病向白血病進展？ 　　問題3：免疫抑製劑治療有效者是真的MDS患者嗎？ 　　　　首先，某些低危MDS患者確實存在T淋巴細胞免疫亢進。 　　免疫抑製劑可以用於MDS的治療嗎？答案當然是肯定的，理由如下。 　　眾所周知，MDS是一種起源於骨髓造血幹細胞的惡性克隆性疾病。惡性克隆細胞本身會發生功能、結構和表型的改變，從而激發身體的T淋巴細胞產生抗腫瘤免疫。抗腫瘤免疫存在於各種惡性腫瘤及其患者中，這是不爭的事實，但由於腫瘤本身性質的不同和罹患人群本身免疫狀態的不同，最後轉歸也不盡相同：有的腫瘤被消滅；有的長期維持穩定；有的迅速進展導致患者死亡。 　　諸多研究顯示部分低危MDS存在T淋巴細胞免疫亢進，主要涉及CD8亞群比例升高以及CD8細胞中Tc1極化增強，這些都是機體抑制腫瘤的反應。但增強的T細胞功能往往伴發體內負性細胞因子的增加，如腫瘤壞死因子α（TNFα）、γ干擾素等，這些負性細胞因子的增加又與骨髓內造血細胞原位凋亡（MDS骨髓衰竭的主要原因）關係密切。一旦應用免疫抑製劑，將T細胞水平控制至正常，則一系列後續反應均消失，骨髓造血恢復。 　　我們的研究發現，除了CD8亞群變化，部分MDS存在CD4亞群的增加和Th1極化，而此類極化的結果更多是針對正常殘存的造血細胞。 　　由此可見，某些低危MDS確實存在T細胞免疫功能亢進，這種亢進是MDS骨髓衰竭的原因之一。同時，由於MDS的惡性克隆細胞較急性髓性白血病（AML）更加惰性，可以長期存在於骨髓，與正常殘留細胞「僵持不下」，作為抗原刺激機體反應的過程更加漫長，在疾病中的作用也更為重要。 　　其次，嚴格把握適應證，應用免疫抑製劑即可解除免疫亢進、恢復造血，又不造成疾病進展。 　　既然部分低危MDS患者存在T細胞免疫亢進，且與骨髓衰竭有關，那麼從理論上是可以用免疫抑製劑來解除患者免疫相關骨髓衰竭的，這也是臨床用藥的理論基礎。國內外大量研究針對特定MDS群體的免疫治療均取得了肯定的療效，總反應率約30%~50%。 　　可問題是，MDS本身屬於血液系統惡性腫瘤，將免疫抑製劑應用於這類患者會不會造成機體抗腫瘤能力下降從而引發疾病進展呢？這應從以下兩方面來說明。 　　第一，前文已提到，MDS的惡性克隆較AML更加惰性，臨床上可以觀察到許多國際預後積分系統（IPSS）評分低的MDS患者，其骨髓克隆細胞達90%以上仍能維持相對正常的外周血象，不需要輸注，外周血中可以檢測到與骨髓比例接近的克隆細胞，且這些細胞還保留部分功能；事實上，臨床上約1/3的MDS患者保持穩定，1/3患者好轉，只有1/3患者最終進展為白血病。這說明低危MDS克隆細胞還處於逃逸機體免疫監視的自我選擇過程中，MDS惡性克隆經過自我選擇進展為如AML克隆細胞樣具有侵襲性和壓倒性的優勢並不是100%概率事件。 　　在機體T細胞過激的免疫功能控制了MDS惡性克隆增殖，並進一步抑製造血導致骨髓衰竭時，適當應用免疫抑製劑以解除T細胞對造血的抑制，從MDS本身的發病機制上來說是可行的，也就是說對某些處於低危階段（此時機體T細胞免疫有效或亢進）的MDS應用免疫抑製劑可行。 　　第二，對高危階段（此時機體T細胞免疫已無效或低下）MDS應用免疫抑製劑並不恰當。既往研究顯示應用免疫抑製劑會發生10%~20%的白血病轉化，這均是因為病例涵蓋了部分高危患者所致。 　　美國國立綜合癌症網路（NCCN）相關指南中有關免疫抑製劑可能有效的指征無不指向機體免疫功能亢進的可能性，包括年齡小於60歲、陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆證據、HLA-DR15抗原陽性、骨髓低增生和IPSS評分≤1.0。遺憾的是，指南中並沒有直接根據T細胞功能狀況選擇患者，也沒有規定明確的禁忌證。 　　對我科與上海第九人民醫院以及瑞金醫院血液科治療的71例低危MDS患者增加骨髓T細胞免疫功能亢進作為入組指標，並嚴格規定骨髓原始細胞超過5%和IPSS差的核型為禁忌證，結果治療反應率超過70%，疾病進展1例，轉白僅1例（該例患者染色體17p-，已界定為差染色體）。該研究近期已發表於《美國血液學雜誌》（Am J Hematology）。 　　最後，不能否認免疫抑製劑治療有效的低危MDS的初始診斷。 　　首先，已有多家中心的報告證實了免疫抑製劑的療效，美國斯坦福大學129例MDS的臨床資料顯示，免疫抑製劑治療能顯著改善特定亞群MDS患者的全血細胞減少症，尤其可改善年輕低危患者的總生存（OS）和無進展生存（PFS）。 　　已確立MDS最低診斷標準的今天，在各家中心廣泛開展形態學、遺傳學、分子生物學、流式細胞儀檢測的前提下，若否認對免疫抑製劑治療有反應患者的初始診斷似乎是難以令人信服的，如同一定要將已轉化為白血病的MDS加以追認，而否定一切不轉白的MDS診斷一樣，是不符合邏輯的。正是由於MDS本身特有的生物學特性，決定了其能以骨髓衰竭，也能以白血病轉化為主要表現，將MDS等同於原發性（De novo）AML的前期本身就是錯誤的。 　　另外，有人認為，既然是惡性疾病，就只有將惡性克隆消滅這條路「好走」；殊不知這「惡性」不是那「惡性」，通過抑制並不是「極惡」克隆的過激T細胞反應而逆轉骨髓抑制，何嘗不是另一條「羅馬大道」呢？不管是殺滅了惡性克隆讓正常殘留細胞取而代之，還是抑制T細胞反應讓正常和（或）克隆細胞造血以維持骨髓功能，只要能達到減輕致命的骨髓抑制，改善患者生存的目的就可以，這其實也是讓低危MDS患者帶瘤生存的一種方式。 　　如果否認免疫抑製劑的作用，就是否認腫瘤免疫的存在，否認腫瘤免疫過激的可能性，就像否認針對乙肝病毒的過激淋巴細胞免疫可引起重型肝炎使患者死亡一樣，本身就是荒謬的。 　　總之，在有確切證據認定T細胞功能亢進且不存在轉白風險的前提下，對部分特定的低危MDS採用免疫抑製劑治療，可以逆轉骨髓衰竭，改善患者生存，且不增加疾病進展危險。這正是對MDS發生髮展本質有較深刻認識的醫生們正在做的，也是2012版NCCN MDS治療指南中繼續保留此項治療選擇的原因所在。 我國科學家發現治療自身免疫病可能存在新靶點 免疫細胞抵抗病原體，好似蜜蜂蜇人奮不顧身，「戰鬥」結束後也往往獻出了生命。但如果這種自然發生的「自殺」被阻止，動了「殺機」的免疫細胞反而會攻擊體內其它細胞，導致類風濕關節炎、紅斑狼瘡、多發性硬化等「自身免疫病」。昨天，國際著名學術雜誌《自然·免疫》發表我國科學家論文稱，在免疫細胞中發現了一種調節其存活的重要蛋白———β抑制蛋白1。鑒於這可能成為治療自身免疫疾病的藥物靶點，相關成果已申請專利。 　　作為體內重要免疫細胞，「CD4陽性T細胞」像一群勤勞的「兵蜂」，在血液、淋巴等外周免疫系統中「巡邏」。一旦發現病毒、細菌等「敵情」，這種T細胞會蜂擁而上，奮勇殺敵。當敵人被消滅，它們又會啟動凋亡程序，自動「自我毀滅」。研究表明，及時的細胞凋亡是必需的，它維持著一種動態平衡，以防止發生自身攻擊行為。

　　那麼，誰指揮決定著T細胞生死存亡？中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所裴鋼院士研究組、中科院上海生命科學研究院/上海交大醫學院健康科學研究所臧敬五教授研究組，經長期合作發現，T細胞內存在一種「信號蛋白」———β抑制蛋白1，它能給T細胞打「強心劑」，調控其存活與否。而當T細胞完成免疫使命、本該「犧牲」時，過量的「強心劑」則讓它們繼續倖存，打破了「存活—凋亡」的正常調控機制，令T細胞變得「不辨敵我」。在實驗中，小鼠被誘發自身免疫反應，體內T細胞過激，患上了多發性硬化病，七八天內就出現尾巴、四肢僵直等癥狀；而被人工祛除「β抑制蛋白1」的小鼠，由於T細胞失去了大量存活的機會，發病期則延緩至13天至14天後。

　　為進一步驗證人體內的影響，研究組抽取了多發性硬化病病人和正常人的血樣。對照發現，病人血樣中「β抑制蛋白1」發布的「指令」，較正常情況增強1到2倍，使T細胞24小時後的存活率仍有80％左右。而研究人員這種「強心劑」作用進行干預後，T細胞24小時存活率則降為55％左右。該論文第一作者施裕豐博士介紹，如利用這一靶點，通過針對該蛋白的RNA干擾方法，就有望阻止其生成新的蛋白，讓T細胞自然凋亡，取得新的動態平衡，使疾病康復。

　　《自然·免疫》推介意見：中國科學家發現「β抑制蛋白1」與促進T淋巴細胞存活和自身免疫發病相關，這為自身免疫治療提供了可能的靶點。抑制人體內該蛋白的功能能否對多發性硬化病起效，還需進一步研究。

淋巴細胞來源於骨髓的多能幹細胞（胚胎期則來源於卵黃囊和肝）。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能幹細胞或前T細胞遷移到胸腺內，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。成熟的T細胞經血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區定居，並可經淋巴管、外周血和組織液等進行再循環，發揮細胞免疫及免疫調節等功能。T細胞的再循環有利於廣泛接觸進入體內的抗原物質，加強免疫應答，較長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多不同的標誌，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標誌都是結合在細胞膜上的巨蛋白分子。分類　　T細胞是相當複雜的不均一體、又不斷在體內更新、在同一時間可以存在不同發育階段或功能的亞群，但分類原則和命名比較混亂，尚未統一。按免疫應答中的功能不同，可將T細胞分成若干亞群，一致公認的有：輔助性T細胞（Helper T cells,Th），具有協助體液免疫和細胞免疫的功能；抑制性T細胞（Suppressor T cells,Ts），具有抑制細胞免疫及體液免疫的功能；效應T細胞（Effector T cells,Te），具有釋放淋巴因子的功能；細胞毒T細胞（cytotoxic T cells,Tc），具有殺傷靶細胞的功能；遲發性變態反應T細胞（Td），有參與Ⅳ型變態反應的作用；放大T細胞（Ta），可作用於Th和Ts，有擴大免疫效果的作用；處女或天然T細胞（Virgin or Natural T cells），他們和抗原接觸後分化成效應T細胞和記憶T細胞；記憶T細胞（Tm），有記憶特異性抗原刺激的作用。T細胞在體內存活的時間可數月至數年。其記憶細胞存活的時間則更長。　　其中，Th細胞又被稱為CD4+細胞，因為其在表面表達CD4(cluster of differentiation 4）。通過與MHCⅡ（主要組織相容性複合體，major histocompatibility complex）遞呈的多肽抗原反應被激活。MHCⅡ在抗原遞呈細胞（antigen presenting cells,APCs）表面表達。一旦激活，可以分泌細胞因子，調節或者協助免疫反應。Tc細胞又名為CD8+細胞，其表面表達CD8.這類細胞可以通過MHCI 與抗原直接結合。　　流式細胞分析儀FCM根據淋巴細胞表面標誌的不同來檢測各淋巴細胞亞群：　　淋巴細胞主要包括T淋巴細胞（CD3+），B淋巴細胞（CD19+），NK細胞（CD16+CD56+），

T淋巴細胞

　　其中T淋巴細胞可進一步測定輔助/誘導T淋巴細胞（CD3+CD4+）、抑制/細胞毒T淋巴細胞（CD3+CD8+）、CD4+T細胞純真亞群（CD4+CD45RA+/ CD4+CD45RA+62L+）和記憶亞群（CD4+CD45RA-/ CD4+CD45RO+）、功能亞群（CD28+）、激活亞群（CD38+、HLA-DR+）、凋亡亞群（CD95+）等。　　T細胞按照功能和表面標誌可以分成很多種類：　　1、細胞毒T細胞（cytotoxic T cell）：消滅受感染的細胞。這些細胞的功能就像一個「殺手」或細胞毒素，因為它們可以對產生特殊抗原反應的目標細胞進行殺滅。細胞毒T細胞的主要表面標誌是CD8，也被稱為殺手T細胞。　　2、輔助T細胞（helper T cell）在免疫反應中扮演中間過程的角色：它可以增生擴散來激活其它類型的產生直接免疫反應的免疫細胞。輔助T細胞的主要表面標誌是CD4。 T細胞調控或「輔助」其它淋巴細胞發揮功能。它們是已知的HIV的目標細胞，在艾滋病發病時會急劇減少。　　3、調節/抑制T細胞（regulatory/suppressor T cell）：負責調節機體免疫反應。通常起著維持自身耐受和避免免疫反應過度損傷機體的重要作用。調節/抑制T細胞有很多種，目前研究最活躍的是CD25+ CD4+ T細胞。　　4、記憶T細胞 (memory T cell)：在再次免疫應答中起重要作用。記憶T細胞由於暫時沒有非常特異的表面標誌，2010年還有很多未知之處。表面標誌　　T細胞抗原受體　　T細胞抗原受體成熟T細胞表面具有特異性識別抗原並與之結合的分子結構，稱為T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）。TCR是一種雙肽鏈分子，按肽鏈編碼基因不同可分為兩類：　　1、在外周淋巴器官中大多數成熟T細胞(95%)的TCR分子，由α鏈和β鏈經二硫鍵連接的異二聚體分子，也稱TCR-2。T細胞特異性免疫應答主要是這一類T細胞完成。　　2、少數成熟T細胞的TCR分子是由γ鏈和δ鏈組成的異二聚體分子，結構與TCRαβ相似，也稱TCR-1。它可直接識別抗原（多肽、類脂分子），不必與MHC結合，也不需要抗原提呈分子。TCRγδ主要存在於小腸粘膜上皮和表皮，而外周血中僅占成熟T細胞的0.5%—10%。TCRγδ識別病原體表面抗原分子後，增殖分化為效應細胞發揮殺傷作用，同時他對被病毒感染的細胞和腫瘤細胞具有殺傷活性。　　T細胞分化抗原　　1982年以來，國際有關專門會議把多數學者所製備的多種白細胞表面抗原的單克隆抗體進行了分類整理，並以分化群（cluster of differentiation CD）統一命名。應用分化群抗體所鑒定的抗原，稱為分化群抗原（CD抗原）。已經命名了CD1—CD166共180個分化抗原群，其中CD4和CD8是區分成熟T細胞亞群的主要表面標誌。免疫檢測　　T細胞分化抗原測定　　【中文名稱】　　T細胞分化抗原測定　　【概述】　　T細胞膜表面有100多種特異性抗原，現已製備了多種單克隆抗體，WHO（1986）統稱為白細胞分化抗原（cluster differentiation，CD）。例如CD3代表總T細胞，CD4代表T輔助細胞（TH），CD8代表T抑制細胞（TS）等。應用這些細胞的單克隆抗體與T細胞表面抗原結合後，再與熒游標記二抗（兔或羊抗鼠IgG）反應，在熒光顯微鏡下或流式細胞儀中計數CD的百分率。　　【參考值】　　免疫熒光法（IFA）：CD3為63.1%±10.8%；CD4（TH）為42.8%±9.5%；CD8（TS）為19.6%±5.9%；CD4/CD8（TH/TS）為（2.2±0.7）/1。流式細胞術：CD3為61%～85%；CD4為28%～58%；CD8為19%～48%；CD4/CD8為0.9～2.0/1。　　【臨床意義】　　①CD3降低：見於自身免疫性疾病，如SLE、類風濕關節炎等。　　②CD4降低：見於惡性腫瘤、遺傳性免疫缺陷症、艾滋病、應用免疫抑製劑者。　　③CD8減低：見於自身免疫性疾病或變態反應性疾病。　　④CD4/CD8比值增高：見於惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染、變態反應等；CD4/CD8比值減低：見於艾滋病（常<0.5）。　　⑤監測器官移植排斥反應時CD4/CD8比值增高預示可能發生排斥反應。　　⑥CD3、CD4、CD8較高且有CD1、CD2、CD5、CD7增高則可能為T細胞型急性淋巴細胞白血病。^[1]生物學功能　　T細胞是淋巴細胞的主要組分，它具有多種生物學功能，如直接殺傷靶細胞，輔助或抑制B細胞產生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應答反應以及產生細胞因子等，是身體中為抵禦疾病感染、腫瘤而形成的英勇鬥士。T細胞產生的免疫應答是細胞免疫，細胞免疫的效應形式主要有兩種：與靶細胞特異性結合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應擴大和增強。　　T細胞，是由胸腺內的淋巴幹細胞分化而成，是淋巴細胞中數量最多，功能最複雜的一類細胞。按其功能可分為三個亞群：輔助性T細胞、抑制性T細胞和細胞毒性T細胞。它們的正常功能對人類抵禦疾病非常重要。到目前為止，有關T細胞的演化以及它與癌症的研究取得了不少進展。特別是21世紀初人類開始的生命方舟計劃對於T細胞的演化以及它與癌症的研究更是取得了突破性的進展。　　造血幹細胞又稱多能幹細胞，是存在於造血組織中的一群原始造血細胞。其最大特點是能自身複製和分化，通常處於靜止期，當機體需要時，分裂增殖，一部分分化為定向幹細胞，受到一定激素刺激後，進一步分化為各系統的血細胞系。其中淋巴幹細胞進一步分化有兩條途徑。一些幹細胞遷移到胸腺內，在胸腺激素影響下，大量增殖分化成為成熟淋巴細胞的一個亞群，被稱之為T淋巴細胞。T細胞的「T」字，是採用「胸腺」的拉丁文第一個字母命名的。第二個細胞群在類似法氏囊的器官或組織內受激素作用，成熟並分化為淋巴細胞的另一個亞群，被稱為B淋巴細胞。B細胞的「B」字，是採用「囊」的拉丁文第一個字母命名的。法氏囊是鳥類特有的結構，位於泄殖腔後上方，囊壁充滿淋巴組織。人和哺乳動物無法氏囊，其類似的結構可能是骨髓或腸道中的淋巴組織（集合淋巴結，闌尾等），亦有法氏囊作用。　　T細胞不產生抗體，而是直接起作用。所以T細胞的免疫作用叫作「細胞免疫」。B細胞是通過產生抗體起作用。抗體存在於體液里，所以B細胞的免疫作用叫作「體液免疫」。大多數抗原物質在刺激B細胞形成抗體過程中；需T細胞的協助。在某些情況下，T細胞亦有抑制B細胞的作用。如果抑制性T細胞因受感染、輻射、胸腺功能紊亂等因素的影響而功能降低時，B細胞因失去T細胞的控制而功能亢進，就可能產生大量自身抗體，並引起各種自身免疫病。例如系統性紅斑狼瘡，慢性活動性肝炎、類風濕性關節炎等。同樣，在某些情況下，B細胞也可控制或增強T細胞的功能。由此可見，身體中各類免疫反應，不論是細胞免疫還是體液免液，共同構成了一個極為精細、複雜而完善的防衛體系。抗癌研究　　2013年1月初，日本科學家首次培育出能夠殺死癌細胞的T細胞。他們表示這一研究突破為直接將T細胞注入癌症患者體內，用以對抗癌症鋪平了道路。實際上，人體可天然產生T細胞，但數量較少。成功培育T細胞讓將這種細胞大量注入患者體內，以增強免疫系統成為一種可能。 　　為了培育這種細胞，他們首先對專門殺死一種確定癌細胞的T淋巴細胞進行「再編程」，使其變成另一種細胞，被稱之為「誘導性多功能幹細胞」，誘導性多功能幹細胞隨後發育成功能齊備的T淋巴細胞。誘導性多功能幹細胞發育而成的T淋巴細胞未來可充當一種潛在的癌症治療手段。 　　日本科學家將專門對抗一種皮膚癌的T淋巴細胞培育成誘導性多功能幹細胞，方式是將這種淋巴細胞暴露在「山中因子」環境下。山中因子是一組化合物，能夠讓細胞退回到「非專業性」階段。在實驗室，研究人員將誘導性多功能幹細胞變成T淋巴細胞。與最初的T淋巴細胞一樣，此時的T淋巴細胞也專功同樣的皮膚癌。它們的基因構成與最初的T淋巴細胞相同，能夠表達癌症特異性受體。研究發現這種新型T淋巴細胞非常活躍，可以產生一種抗癌化合物。 　　川本浩博士表示：「我們成功培育出具有特定抗原的T細胞，方式是培育誘導性多功能幹細胞，而後讓它們變成功能性T細胞。下一步工作是研究這些T細胞到底是具有選擇性地殺死癌細胞還是連同其他細胞一起殺死。如果選擇性殺死癌細胞，這些T細胞便可直接注入患者體內，用於對抗癌症。在不太遙遠的將來，我們便可為癌症患者實施這種療法。」研究發現刊登在《幹細胞》雜誌上。^[2]分化　　一、T細胞在胸腺分化過程中的表型改變　　淋巴幹細胞早其即在胸腺內開始分化，應用小鼠胸腺細胞實驗模型研究表明，在胚胎11-12天淋巴幹細胞已進入胸腺，在胸腺微環境的影響下胸腺細胞迅速發生增殖和分化。已知，誘導T淋巴細胞在胸腺內分化、成熟的主要因素包括：⑴胸腺基質細胞　　

T淋巴細胞(T4噬菌體）

（thymusstromalcell,TSC）通過細胞表面的粘附分子直接與胸腺細胞相互作用，其中胸腺中的「撫育細胞」（nursecell）對於T細胞的成熟和分化可能起著重要的調節作用；⑵胸腺基質細胞分泌多種細胞因子（如IL-1、IL-6和IL-7）和胸腺激素（如胸腺素、胸腺生成素）誘導胸腺細胞分化；⑶胸腺細胞自身分泌多種細胞因子（如IL-2、IL-4）對胸腺細胞本身的分化和成熟也起重要的調節作用。此外，胸腺內上皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞對於胸腺細胞分化過程中的自身耐受、MHC限制以及T細胞功能性亞群的形成起著決定性作用。研究表明，胸腺中的T細胞對於胸腺基質細胞的發育和功能同樣是必不可少的。1.功能性TCR的表達應用胚胎小鼠實驗系統研究發現，胚胎髮育後期的胸腺細胞才有完整的TCRα鏈和β鏈基因重排，並轉錄為功能性的α鏈和β鏈。功能性和TCDR表達使T細胞具有識別抗原多肽片段/MHC複合物的功能，並形成克隆分布T細胞抗原識別受體庫。　　⒉TCR/CD3複合體的表達　胸腺內的前胸腺細胞（prethymocytespre-T）多數表現為CD3陰性，在胸腺皮質中只有部分T細胞為CD3陽性，而胸腺髓質細胞均為CD3陽性。隨著胸腺細胞的逐漸分化和成熟，TCRα和β鏈（或γ和δ鏈）以及CD3分別得到表達，並組成TCR/CD3複合體，其中TCR能特異性識別抗原，CD3分子與信號轉導（signaltransduction）有關。　　⒊功能性T細胞亞群的　胸腺中不同功能性T細胞亞群是經過一定的發育順序而形成的。　　Thy-1抗原是1964年用血清學方法鑒定的小鼠T淋巴細胞的同種異體抗原，是小鼠全T細胞標誌，但與CD2和CD3的結構不同，為GPI連接分子，25-35kDa，已命名為CDw90。不同T細胞亞群Thy-1抗原密度不同。外周神經組織、腦組織、成纖維細胞、上皮細胞和胎鼠骨骼肌表面也有Thy-1抗原，但膜表面Ig陽性的B細胞缺乏這種抗原。用抗Thy-1加補體除去Thy-1陽性細胞可使T細胞應答完全喪失。在T細胞分化過程中，調節Thy-1分子的表達可能與細胞與細胞之間相互作用有關。Thy-1與神經細胞粘附有關，並可能在免疫系統與神經系統的聯繫中起作用。在T細胞分化過程中，Thy-1首先表達在小鼠胸腺皮質區迅速分裂的考地松敏感細胞，皮質胸腺細胞Thy-1密度高，在髓質區具有免疫潛能T細胞的Thy-1密度降低，外周血T細胞表面此抗原密度相對較低。裸鼠少部分脾細胞也有低密度Thy-1，提示T細胞前體具有Thy-1抗原，可能相當於成鼠骨髓中低密度Thy-1陽性細胞。小鼠Thy-1有112個氨基酸殘基。Thy-1有2個等位基因，所編碼的抗原分別命名為Thy-1，1和Thy-1，2，兩者僅在第89位氨基酸有差別：Thy-1.1是精氨Thy-1.2是谷氨醯胺。Thy-1氨基酸組成與免疫球蛋白恆定區和β微球蛋白有高度的同源性同屬於免疫球蛋白超家族。　　胸腺白血病抗原（thymus-leukemiaantigen,TL或TLa）是一類同種異體抗原，僅表達於某些白血病和不成熟的Thy-1陽性胸腺細胞，為早期分化抗原。TL抗原與小鼠H-2K、H-2D和H-2L抗原的結構相似。正常不成熟的胸腺細胞表面只出現TL1、TL2、TL3、TL5和TL6等5個表型，TL4僅出現在白血病胸腺細胞上。TL與人的T6/Leu6是類同物，屬CD1。　　二、T細胞在胸腺中的選擇　　成熟的、有功能的T細胞必須經過在胸腺中陽性選擇和陰性選擇。主要組織兼容性複合體（MHC）抗原在這兩種選擇中起著關鍵的作用。　　⒈假如一個雙陽性細胞表面能與胸腺皮質上皮細胞表面MHCI類或Ⅱ類分子發生有效結合，就可能被選擇而繼續發育，否則會發生程序性的細胞死亡（apoptosis）。MHCI類分子選擇CD8複合受體（coreceptor），而使同一個雙陽性細胞表面CD4複合受體減少；MHCⅡ類分子選擇CD4複合受體，而使CD8受體減少。這種選擇過程賦於成熟CD8 CD4-T細胞具有識別抗原多肽片段與自身MHcI類分子複合物的能力，CD4 CD8-T細胞具有識別抗原多肽片段與自身MHcⅡ類分子複合物的能力，成為T細胞MHC限制現象的基礎。　　⒉陰性選擇過程（negative selection）　經過陽性選擇後的T細胞還必須經過一個陰性選擇過程，才能成為成熟的、具有識別外來抗原的T細胞。位於皮質與髓質交界處的樹突狀細胞（dendritic cell,DC）和巨噬細胞表達高水平的MHCI類抗原和Ⅱ類抗原，自身抗原成分與DC或巨噬細胞表面MHCI類或Ⅱ類抗原形成複合物。經過陽性選擇後的胸腺細胞如能識別DC或巨噬細胞表面自身抗原與MHC抗原複合物，即發生自身耐受（selftolerance）而停止發育，而不發生結合的胸腺細胞才能繼續發育為CD4 CD8-或CD4-CD8 單陽性細胞，離開胸腺遷移到外周血液中去。　　機體的某些自身抗原可通過以下幾種方式來躲避免疫系統的識別，從而在胚胎期和出生後避免應答：⑴以一種免疫學上特免位置隱蔽起來，包括免疫屏障（immunological barrier）和隱蔽抗原（inaccessible antigens）；⑵自身抗原暴露在不表達MHC分子的細胞表面；⑶自身抗原濃度過低，不足於被T細胞所識別；⑷自身抗原與TCR、分子結合的親合力（avidity）還達不到T細胞有效刺激的水平。　　三、T細胞在胸腺中獲得MHC限制的能力　　T細胞識別外來抗原時，需要運用自身MHC抗原分子，這種能力是T細胞在胸腺中通過與胸腺上皮細胞的接觸而獲得的。來自（H-2kxH-2b）F1小鼠的T細胞能夠識別KLH與H-2k或H-2b單體型抗原提呈細胞表面MHC抗原結合的複合物。如果來自（H-2kXH-2b）F1小鼠的骨髓細胞移植到切除自身胸腺（H-2bxkF1）移植有H-2k小鼠胸腺又進行照射的小鼠身上，從這種小鼠發育成熟的T細胞只能識別KLH與H-2k單體型APC細胞MHC結合的複合物，而不能識別KLH與H-2bAPC細胞MHC結合的複合物。　　四、成熟T細胞的膜表面分子　　T細胞表面有多種膜表面分子，這是T細胞識別抗原，與其它免疫細胞相互作用，接受信號刺激等的分子基因，也是鑒別和分離T細胞和T細胞亞群的重要依據。T細胞膜表面分子主要有白細胞分化抗原（CD）、主要組織兼容性抗原（MHC）以及各種膜表面的受體。　　⒈主要的分化抗原群　T細胞的分化抗原群和T細胞膜表面分子和受體的結構和功能參見第一章「人白細胞分化抗原」，有關T細胞膜表面分子和TCR介導的信號轉導參見第八章「淋巴細胞活化過程中信號轉導的分子基礎」。　　⑴CD2分子：表達於全部人T細胞以及NK細胞表面。人T細胞表面的CD2分子即為綿羊紅細胞受體（erythrocytereceptorER），在一定的體外實驗條件下，綿羊紅細胞可與T細胞CD2分子結合，形成玫瑰花，稱E花環形成試驗（rosetteformationtest），為一種細胞免疫功能的檢測方法。用單克隆抗體研究證明CD2分子上存在著功能不同的表位：T111、T112和T113。T111為與綿羊紅細胞結合的表位，抗T111McAb可以E花環的形成。T111與一種稱為淋巴細胞功能相關抗原3（lymphocytefunctionassociatedantigen-3,LFA-3）結合，可能與早期胸腺細胞的增殖和分化有關，也參與細胞間相互識別和粘附作用。T112與綿羊紅細胞結合無關，表達在靜止T細胞上。T113是T細胞活化CD2分子構型變化暴露出來的表位。　　⑵CD3分子：CD3分子表達在人全部T細胞上，是鑒定T細胞的重要標記。CD3分了是由γ、δ、ε和η等幾種多肽鏈組成，並與T細胞識別抗原受體形成TCR/CD3複合物。其中TCR特異性識別抗原，而TCR與抗原結合後所產生的活化信號是由CD3分子傳遞到T細胞內部。　　⑶CD4分子：CD4分子分布在T細胞的輔助細胞誘導亞群和抑制細胞誘導亞群（helperinducer/suppressorinducer）表面，在T細胞亞群的鑒別中具有重要意義。CD4分子在胞膜外有4個結構域，其中第一結構域是人類免疫缺陷病毒（HⅣ）外殼蛋白gp120識別的部位，因此CD4分子是引起人類艾滋病HⅣ的受體。由於CD4陽性T細胞具有重要的免疫功能，HⅣ感染CD4陽性T細胞後細胞數量明顯減少，功能降低，是發生獲得性免疫缺陷綜合征（acquiredimmunodeficiencysyndromeAIDS）的主要原因。CD4分子可與抗原提呈細胞表面的MHCⅡ類抗原非多態部分相結合，協助Th細胞識別APC細胞表面外來抗原與MHCⅡ類抗原的複合物。　　⑷CD8分子：由α、β兩條鏈組成，常用的CD8單克隆抗體如OKT8、Leu2等是識別CD8分子的α鏈。CD8分子分布在抑制性T淋巴細胞（suppressorTlymphocyteTs）和殺傷性T淋巴細胞（cytotoxicTlymphocyteCTL或Tc）表面，在鑒別T細胞亞群中有重量要作用。CD8分子可與MHcI類抗原非多態部分相結合。Tc殺傷病毒感染靶細胞時，Tc必須同時識別外來抗原（如病毒抗原）和靶細胞上MHcI類抗原的複合物。　　⒉主要組織相容性複合體抗原（MHC）　T細胞胞膜上表達的MHC抗原I類和Ⅱ類抗原，其中MHcI類抗原表達在所有發育階段的T細胞表面，靜止T細胞無MHcⅡ類抗原，但T細胞活化後即可表達。　　⒊膜表面受體（sufacereceptor）　T細胞表面具有多種受體，主要有以下幾類。　　⑴T細胞受體（TcellreceptorTCR）　為T細胞特異性識別抗原的受體。成熟T細胞功能性的TCR大多由α和β兩條肽鏈所組成，稱為TCRαβ，少部分為TCRγδ。與免疫球蛋白輕鏈和重鏈的結構相類似，TCR的α和β鏈各有一個靠近N端和可變區（V區）和靠近胞膜的恆定區（C區）。由於α和β鏈是由V-J-C及V-D-J-C基因片段重排後所編碼的，因此不同的T細胞克隆TCR的氨基酸組成和排列不同，所識別抗原的特異性也不同，形成了T細胞識別抗原的多樣性。　　⑵補體受體：已發現T細胞表面有CR1（CD35），但生物學功能尚不明了。　　⑶病毒受體：CD4分子胞膜外第一個結構區是HⅣ包膜gp120的受體，因此HⅣ具有選擇性感染CD4陽性T細胞，導致獲得性免疫缺陷綜合征。此外，人類嗜T淋巴細胞逆轉錄病毒（humanTlymphotropicretrovirusHTLV）或稱人T細胞白血病毒（humanTcellleukemiavirusHTLV）主要感染人T細胞，與人類T細胞白血病發病有關。　　⑷致有絲分裂原受體：致有絲分裂原（mitohen）是指能刺激細胞發生有絲分裂的物質。在免疫學中，主要是指刺激多克隆淋巴細胞增殖的物質。不同的致有絲分裂原對T細胞和B細胞有作用有很大差別。常用的誘導T細胞發生增殖的致有絲分裂原有刀豆素A（concanavalinAConA），植物血凝素（phytohemagglutininPHA）和PWM。在臨床上常用PHA來刺激人外周血的T細胞，觀察T細胞增殖的程度，稱為淋巴細胞轉化試驗（lymphocytetransformationtest），是一種細胞免疫功能的體外檢測方法。被轉化的淋巴細胞表現為細胞體積增大，胞漿增多，細胞核著色變淺，疏鬆，可見到核仁。外源凝集素（lectin）是指來自植物種子中可與某些糖和寡糖特異性結合的蛋白質，大多數外源凝集素分子含有2個或4個同源亞單位，可與細胞膜表面的糖或寡糖結合而凝集細胞。許多外源凝集素如PHA、ConA和PWM等可作為致有絲分裂原，在免疫學中廣泛用於刺激淋巴細胞的增殖。　　⑸細胞因子受體（cytokinereceptor,CKP）：多種細胞因子可作用於T細胞，這是由於T細胞表面表達有多種細胞因子的受體，如白細胞介素-1受體（IL-1R）、IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-6R、IL-7R、IL-8R、IL-9R、IL-12R、IL-αR、G-CSFR和TGF-βR等。靜止和活化T細胞表面細胞因子受體的數目以及親和力可有很大差別，如靜止T細胞IL-2R表達β鏈，T細胞活化後可同時表達IL-2R的α鏈，並與β鏈、γ鏈組成與IL-2結合的高親和力受體。　　T細胞表面還具有多種內分泌激素、神經遞質和神經肽等受體，如生長激素、雌激素、甲狀腺素、腎上腺皮質激素、腎上腺素，前列腺素E、胰島素等激素受體，內啡肽、腦啡肽、P物質等神經肽受體，5-羥色胺、多巴胺等神經遞質受體。免疫細胞表面的激素、神經肽和神經遞質受體是機體神經內分泌免疫網路中的一個重要環節。免疫抑製劑一類通過抑制細胞及體液免疫反應，而使組織損傷得以減輕的化學或生物物質。其具有免疫抑制作用，可抑制機體異常的免疫反應，目前廣泛應用於器官移植抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。 免疫抑製劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應有關細胞（T細胞和B細胞等巨噬細胞）的增殖和功能，能降低抗體免疫反應。 免疫抑製劑主要用於器官移植抗排斥反應和自身免疫病如類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、皮膚真菌病、膜腎球腎炎、炎性腸病和自身免疫性溶血貧血等。 免疫抑製劑的分類　　常用的免疫抑製劑主要有五類：（1）糖皮質激素類，如可的松和強的松；（2）微生物代謝產物，如環孢菌素和藤黴素等；（3）抗代謝物，如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤等；（4）多克隆和單克隆抗淋巴細胞抗體，如抗淋巴細胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化劑類，如環磷醯胺等。　　根據合成方法，免疫抑製劑大致可分為：　　（1）微生物酵解產物：環孢菌素CsA類、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕黴素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine（MZ）等；（2）完全有機合成物：大部分來源於抗腫瘤物，主要有烷化劑和抗代謝葯二大類。包括激素類（腎上腺皮質激素、糖皮質激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar（BQR）等；（3）半合成化合物：RS61443（mycophenolate mofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脫氧精瓜素）等；（4）生物製劑：antithymocyte globulin（ATG）、antilymphocyte globulin（ALG）等。　　根據其發展狀況，免疫抑製劑大致可分為：第一代　　以腎上腺皮質激素（包括腎上腺皮質激素和糖皮質激素等，藥品有強的松和甲基強的松龍Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白即抗淋巴細胞免疫球蛋白ALG）為代表，主要作用為溶解免疫活性細胞，阻斷細胞的分化，其特點為非特異性，為廣泛的免疫抑製劑，ALG對骨髓沒有抑制作用。主要副作用是可引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。目前總的傾向是儘可能減少其用量或停用，但移植界對此尚有爭論；第二代　　以環孢素（環孢菌素、環孢菌素A、山地明、賽斯平、環孢多肽A、環孢靈（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司為代表，為細胞因子合成抑製劑，主要作用是阻斷免疫活性細胞的白細胞介素 2（IL-2）的效應環節，干擾細胞活化，其以淋巴細胞為主而具有相對特異性。CsA和FK506已被FDA批准用於臨床，其餘藥物尚處於臨床試驗階段，它們主要的副作用是具有腎毒性；第三代　　以雷帕黴素、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）為代表，對PI3K相關相關信號通路進行抑制，從而抑制免疫細胞增殖和擴增，與第二代製劑有協同作用；第四代　　以抗IL-2受體單克隆抗體、FTYZO等為代表，主要作用是針對改變Cytokine蚓，如抑制TH1、增強TH2。　　根據其臨床應用情況，免疫抑製劑分類為：（1）預防性用藥：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治療/逆轉急性排斥反應（救治用藥）：MP（甲基強的松龍）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。（3）誘導性用藥（因急性腎小管壞死而出現延遲腎功能、高危病人、二次移植、環孢素腎毒性病人）：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。主要免疫抑製劑1、 環孢菌素　　七十年代後期瑞士的Borel發現了一種從黴菌酵解產物里提取的一種只含11個氨基酸的環形多肽，取名為環孢素（CsA），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應和增生。對T細胞，尤其是TH細胞有較好的選擇性抑制作用，而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效；也用於自身免疫病的治療，因此是一種具有很高臨床使用價值的免疫抑製劑。經10年的臨床試驗應用研究證實其抗排斥反應作用較其他藥物強而且副作用小的多。故於八十年代末被批准正式註冊投入市場應用。CsA近20年的臨床應用顯示了神奇的效果，使得除小腸移植外，肝、腎、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率達70－85%，而在此之前僅30－50%。CsA相關性神經毒性癥狀的發生率大約為10-28%，是影響患者預後的一種較為重要的因素。輕度以頭痛、肢體震顫、感覺障礙等多見，中度以視力障礙為主。CsA相關神經毒性的重症表現發生率極低。2、他克莫司　　（Tacrolimus，FK506）　　他克莫司（tacrolimus，FK506）是從土壤真菌中提取的一種大環內酯類抗生素，具有較強的免疫抑制特性，其藥物強度是環胞黴素A的10-100倍，預防各種器官移植所出現的排斥反應的效果優於環孢菌素。　　1984年，日本藤澤公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地區分離出筑波鏈黴菌，通過醱酵、純化及分離出Tacrolimus成分。1989年，美國匹茲堡大學Starzl器官移植中心將普樂可復首次在臨床試用。1993年，在日本以普樂可復（Prograf）上市。1995年經FDA獲准後在多個國家正式使用。目前，普樂可復已廣泛的應用於肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官的移植中。根據美國匹茲堡大學報告，在使用環孢素無效的援救療法中，肝移植患者應用FK506 有87%的成功率，而腎移植患者有74%成功率。1999年在中國上市以來，到目前為止，使用過該產品的移植患者累積已超過5000例人數，基本上每個移植中心和單位都應用普樂可復產品。2002年該品的全國醫院用藥金額為3.4億元，占整個免疫抑製劑的5.44%；2003年為5.4億元，占整個免疫抑製劑的8.17%。該品種在全國暢銷藥品徘名中名列第70位，居免疫抑製劑的第4位。但由於其價格昂貴，大多數患者經濟上無法承受，使其應用受限。值得關注的是，該類產品中由安徽金蟾葯業獨家生產的華蟾素。它是一種治乙肝、抗腫瘤純中藥製劑，現已在北京、上海、廣州等地大醫院得到普遍應用。　　全球使用普樂可復的移植患者例數逐年快速增加，97年03月 約 2.2 萬，　98年12月 > 5.0 萬， 99年12月 > 6.8 萬2000年12月 > 9.3 萬，2001年12月 > 12.0萬。到2002年低，在美國和歐洲等許多國家中， 90%以上的肝臟移植患者服用普樂可復， 60%以上的腎臟移植患者服用普樂可復治療，90%以上的胰腎聯合移植患者服用普樂可復。到去年底，全球已超過15萬例移植患者在使用普樂可復產品。　　FK506其應用於臨床只有十餘年的歷史，時間較短。因此，有些方面（藥理和毒理）研究的不夠全面。FK506的主要副作用為腎毒性、神經毒性以及對循環系統、消化系統、呼吸系統和心血管系統功能的影響。他克莫司可誘發糖尿病（幾率約10%～30%），嚴重時可引起酮症酸中毒。FK506相關高血壓的發病率較CsA顯著降低。雷帕黴素與FK506和CsA相比，雷帕黴素是一個與鈣調素沒有相互作用的新型免疫抑製劑，被認為對血壓沒有影響。　　大環內脂類免疫抑製劑（包括FK506和雷帕黴素等）不僅可內服，還可外用，主要是對一些皮膚病比如特應性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等均有一定療效。另外，《關節炎和風濕病》雜誌（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月發表一項報告說，免疫抑製劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨治療活動的類風濕性關節炎（RA）似乎安全、有效，但通常劑量更大改善更大。3、雷帕黴素　　（納巴黴素，西羅莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus）　　雷帕黴素是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easler 島土壤樣品中分離的吸水鏈黴菌（Streptomyceshygroscopicus）所產生的一種親脂性三烯含氮大環內酯抗生素類免疫抑製藥，是一種用於固體狀器官移植排斥反應的免疫抑製劑。雷帕黴素結構與他克莫司相似，但作用機制不同。雷帕黴素與他克莫司之間的相互作用尚未經深入研究。　　1989年Morris等首次將其用於抗移植物排斥反應，發現對外周血單核細胞的有效抗增殖作用比環孢素（C17A）強50～500倍，腎毒性比環孢素和他克羅司都低。1999年應用於臨床。從目前臨床應用來看，RAPA有很好的抗排斥作用，且與環孢黴素A（CsA）和FK506等免疫抑製劑有良好的協同作用，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑製劑。　　CsA和FK506與藥物源性的腎功能障礙有關，特別是在移植腎功能延遲恢復的過程中，治療上應盡量避免有腎毒性的藥物。至今為止，尚未發現RAPA有明顯的腎毒性。　　RAPA與CsA、FK506、MMF等聯合應用均有良好的協同作用，其益處在於①減少了治療方案中各種免疫抑製劑的用量，②減少了免疫抑製劑的副作用，③增強了免疫抑制的效果。　　RAPA有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗中發現其副作用有劑量依賴性，並且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發現有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，噁心，頭暈，鼻出血，關節疼痛。　　SDZ RAD是雷帕黴素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一個羥乙基鏈，能增強該分子的極性，從而提高了口服的生物利用度，並且SDZ RAD可以與CsA同時給葯，因它的半衰期比西羅莫司短，Ⅲ期試驗將它與由CsA、激素和驍悉構成的標準方案進行比較，已取得一定進展。4、霉酚酸酯　　（Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443）　　霉酚酸酯由青黴素屬真菌產生的具有抗代謝的霉酚酸半合成物,是由美國Syntex公司的Nelson合成的，商品名為驍悉（Cellcept）。此葯中的活性成分為霉酚酸（MPA），霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，具有較強的免疫抑制作用。5、咪唑立賓　　（mizoribine,MZ,bredinin,布累迪寧）　　咪唑立賓是日本旭化成從土壤黴菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培養濾液中獲得的咪唑類抗生素。作為免疫抑製劑，1991年12月起在日本臨床腎移植中應用。日本許多臨床移植中心已將咪唑立賓作為腎移植後的常規免疫抑製藥物。我國近年也將其作為腎移植抗排斥藥用於臨床。咪唑立賓與同類藥物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反應是胃腸道反應、血液系統障礙和過敏癥狀，偶見骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭。6、環磷醯胺（Cyclophosphamide）　　環磷醯胺別名「癌得散;癌得星;安道生;環磷氮芥」，由於在被活化前無作用，所以與氮芥不同，無局部發皰和刺激作用不引起局部壞死或靜脈炎。 胃腸道反應較氮芥輕，表現為食慾減退、噁心，大劑量注射亦可引起嘔吐，但不甚嚴重。脫髮較多見，一般在用藥後3～4周出現，停葯後可再生。 骨髓抑制：白細胞下降遠較血小板下降明顯。本品引起的骨髓抑制雖較常見，但一般較易恢復。 中毒性膀胱炎：為特有的毒性反應，在大劑量注射時可見。主要由於其水解產物在膀胱內濃集，引起膀胱刺激癥狀和少尿、血尿、蛋白尿等。肝功能損害較常見，對原有肝病病人應慎用。 少數病人尚可有頭昏、不安、幻視等不良反應。 長期應用可致男性睾丸萎縮、精子缺乏、婦女閉經、卵巢纖維化、畸胎等。 孕婦禁用。 偶有胃潰瘍、出血等。激素：數量極少但有生理作用，可激起生物體內器官反應的物質起名為「激素」（荷爾蒙）。 自從出現激素一詞後，新的激素又不斷地被發現，人們對激素的認識還在不斷地加深、擴大。　　把凡是通過血液循環或組織液起傳遞信息作用的化學物質，都稱為激素。激素的分泌均極微量，為毫微克（十億分之一克）水平，但其調節作用均極明顯。激素作用甚廣，但不參加具體的代謝過程，只對特定的代謝和生理過程起調節作用，調節代謝及生理過程的進行速度和方向，從而使機體的活動更適應於內外環境的變化。激素的作用機制是通過與細胞膜上或細胞質中的專一性受體蛋白結合而將信息傳入細胞，引起細胞內發生一系列相應的連鎖變化，最後表達出激素的生理效應。激素的生理作用主要是：通過調節蛋白質、糖和脂肪等物質的代謝與水鹽代謝，維持代謝的平衡，為生理活動提供能量；促進細胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常生長、發育及成熟，並影響衰老過程；影響神經系統的發育及其活動；促進生殖器官的發育與成熟，調節生殖過程；與神經系統密切配合，使機體能更好地適應環境變化。研究激素不僅可了解某些激素對動物和人體的生長、發育、生殖的影響及致病的機理，還可利用測定激素來診斷疾病。許多激素製劑及其人工合成的產物已廣泛應用於臨床治療及農業生產。利用遺傳工程的方法使細菌生產某些激素，如生長激素、胰島素等已經成為現實，並已廣泛應用於臨床上。作用及特點作用　　① 調節三大物質代謝和水鹽代謝；　　② 促進生長、發育，影響衰老；　　③ 影響CNS及生育（生殖器官的發育與成熟）；　　④ 使機體更好地適應環境。^[1]特點　　1.高度專一性包括組織專一性和效應專一性。前者指激素作用於特定的靶細胞、靶組織、靶器官。後者指激素有選擇地調節某一代謝過程的特定環節。例如，胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質激素都有升高血糖的作用，但胰高血糖素主要作用於肝細胞，通過促進肝糖原分解和加強糖異生作用，直接向血液輸送葡萄糖；腎上腺素主要作用於骨骼肌細胞，促進肌糖原分解，間接補充血糖；糖皮質激素則主要通過刺激骨骼肌細胞，使蛋白質和氨基酸分解，以及促進肝細胞糖異生作用來補充血糖。激素的作用是從激素與受體結合開始的。靶細胞介導激素調節效應的專一性激素結合蛋白，稱為激素受體。受體一般是糖蛋白，有些分布在靶細胞質膜表面，稱為細胞表面受體；有些分布在細胞內部，稱為細胞內受體，如甲狀腺素受體。　　2.極高的效率激素與受體有很高的親和力，因而激素可在極低濃度水平與受體結合，引起調節效應。激素在血液中的濃度很低，一般蛋白質激素的濃度為10-10－10-12mol/L，其他激素在10-6－10-9mol/L。而且激素是通過調節酶量與酶活發揮作用的，可以放大調節信號。激素效應的強度與激素和受體的複合物數量有關，所以保持適當的激素水平和受體數量是維持機體正常功能的必要條件。例如，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏，都可引起糖尿病。　　3.多層次調控內分泌的調控是多層次的。下丘腦是內分泌系統的最高中樞，它通過分泌神經激素，即各種釋放因子（RF）或釋放抑制因子（RIF）來支配垂體的激素分泌，垂體又通過釋放促激素控制甲狀腺、腎上腺皮質、性腺、胰島等的激素分泌。相關層次間是施控與受控的關係，但受控者也可以通過反饋機制反作用於施控者。如下丘腦分泌促甲狀腺素釋放因子（TRF），刺激垂體前葉分泌促甲狀腺素（TSH），使甲狀腺分泌甲狀腺素。當血液中甲狀腺素濃度升高到一定水平時，甲狀腺素也可反饋抑制TRF和TSH的分泌。激素的作用不是孤立的。內分泌系統不僅有上下級之間控制與反饋的關係，在同一層次間往往是多種激素相互關聯地發揮調節作用。激素之間的相互作用，有協同，也有拮抗。例如，在血糖調節中，胰高血糖素等使血糖升高，而胰島素則使血糖下降。他們之間相互作用，使血糖穩定在正常水平。對某一生理過程實施正反調控的兩類激素，保持著某種平衡，一旦被打破，將導致內分泌疾病。激素的合成與分泌是由神經系統統一調控的。　　4信使性。激素^[4]只是充當「信使」（messenger）啟動靶細胞固有的、內在的一系列生物效應，而不作為某種反應成分直接參与細胞物質與能量代謝的環節。因為早就發現，激素與酶不一樣，只對完整細胞起作用。激素作為「第一信使」與靶細胞受體結合後，在通過細胞內的」第二信使「激發與細胞固有反應相聯繫的一種或多種信號轉到途徑，調節原有的生理生化過程，加強或減弱細胞的生物效應和生理功能。在發揮作用過程中，激素對其所作用的細胞，既不提供額外能量，也不添加新功能，而只是在體內細胞之間傳遞生物信息。激素代謝　　激素的合成、貯存、釋放、運輸以及在體內的代謝過程，有許多類似的地方，但這部分內容大多數屬於生物化學範疇，本章僅就和生理學密切有關的方面簡述如下：　　合成和貯存　　　不同結構的激素，其合成途徑也不同。肽類激素一般是在分泌細胞內核糖體上通過翻譯過程合成的，與蛋白質合成過程基本相似，合成後儲存在胞內高爾基體的小顆粒內，在適宜的條件下釋放出來。胺類激素與類固醇類激素是在分泌細胞內主要通過一系列特有的酶促反應而合成的。前一類底物是氨基酸，後一類是膽固醇。如果內分泌細胞本身的功能下降或缺少某種特有的酶，都會減少激素合成，稱為某種內分泌腺功能低下；內分泌細胞功能過分活躍，激素合成增加，分泌也增加，稱為某內分泌腺功能亢進。兩者都屬於非生理狀態。　　各種內分泌腺或細胞貯存激素的量可有不同，除甲狀腺貯存激素量較大外，其他內分泌腺的激素貯存量都較少，合成後即釋放入血液（分泌），所以在適宜的刺激下，一般依靠加速合成以供需要。　　激素的分泌及其調節　　　激素的分泌有一定的規律，既受機體內部的調節，又受外界環境信息的影響。激素分泌量的多少，對機體的功能有著重要的影響。　　1.激素分泌的周期性和階段性由於機體對地球物理環境周期性變化以及對社會生活環境長期適應的結果，使激素的分泌產生了明顯的時間節律，血中激素濃度也就呈現了以日、月、或年為周期的波動。這種周期性波動與其它刺激引起的波動毫無關係，可能受中樞神經的「生物鐘」控制。　　2.激素在血液中的形式及濃度 激素分泌入血液後，部分以遊離形式隨血液運轉，另一部分則與蛋白質結合，是一種可逆性過程。即遊離型+結合蛋白 結合型，但只有遊離型才具有生物活性。不同的激素結合不同的蛋白，結合比例也不同。結合型激素在肝臟代謝與由腎臟排出的過程比遊離型長，這樣可以延長激素的作用時間。因此，可以把結合型看作是激素在血中的臨時儲蓄庫。激素在血液中的濃度也是內分泌腺功能活動態的一種指標，它保持著相對穩定。如果激素在血液中的濃度過高，往往表示分泌此激素的內分泌腺或組織功能亢進；過低，則表示功能低下或不足。　　3.激素分泌的調節 已如前述激素分泌的適量是維持機體正常功能的一個重要因素，故機體在接受信息後，相應的內分泌腺是否能及時分泌或停止分泌。這就要機體的調節，使激素的分泌能保證機體的需要；又不至過多而對機體有損害。引起各種激素分泌的刺激可以多種多樣，涉及的方面也很多，有相似的方面，也有不同的方面，但是在調節的機制方面有許多共同的特點，簡述如下。　　當一個信息引起某一激素開始分泌時，往往調整或停止其分泌的信息也反饋回來。即分泌激素的內分泌細胞隨時收到靶細胞及血中該激素濃度的信息，或使其分泌減少（負反饋），或使其分泌再增加（正反饋），常常以負反饋效應為常見。最簡單的反饋迴路存在於內分泌腺與體液成分之間，如血中葡萄糖濃度增加可以促進胰島素分泌，使血糖濃度下降；血糖濃度下降後，則對胰島分泌胰島素的作用減弱，胰島素分泌減少，這樣就保證了血中葡萄糖濃度的相對穩定。又如下丘腦分泌的調節肽可促進腺垂體分泌促激素，而促激素又促進相應的靶腺分泌激素以供機體的需要。當這種激素在血中達到一定濃度後，能反饋性的抑制腺垂體、或下丘腦的分泌，這樣就構成了下丘腦——腺垂體——靶腺功能軸，形成一個閉合迴路，這種調節稱閉環調節，按照調節距離的長短，又可分長反饋、短反饋和超短反饋。要指出的是，在某些情況下，後一級內分泌細胞分泌的激素也可促進前一級腺體的分泌，呈正反饋效應，但較為少見。　　在閉合迴路的基礎上，中樞神經系統可接受外環境中的各種應激性及光、溫度等刺激，再通過下丘腦把內分泌系統與外環境聯繫起來形成開口環路，促進各級內分泌腺分泌，使機體能更好地適應於外環境。此時閉合環路暫時失效。這種調節稱為開環調節。　　激素的代謝　　　激素從分泌入血，經過代謝到消失（或消失生物活性）所經歷的時間長短不同。為表示激素的更新速度，一般採用激素活性在血中消失一半的時間，稱為半衰期，作為衡量指標。有的激素半衰期僅幾秒；有的則可長達幾天。半衰期必須與作用速度及作用持續時間相區別。激素作用的速度取決於它作用的方式；作用持續時間則取決於激素的分泌是否繼續。激素的消失方式可以是被血液稀釋、由組織攝取、代謝滅活後經肝與腎，隨尿、糞排出體外。傳遞方式　　主要有：　　①遠距分泌，激素釋放後直接進入毛細血管，經血液循環運送到遠距離的靶器官；　　②旁分泌，激素釋放後進入細胞外液，通過擴散到達鄰近的靶細胞；　　③神經分泌，神經細胞合成的激素沿軸漿流動運送到所連接的組織，或從神經末梢釋放入毛細血管，由血液運送至靶細胞；　　④自分泌，激素被分泌入細胞外液後，又作用於分泌細胞自身。作用機制　　

激素

激素在血中的濃度極低，這樣微小的數量能夠產生非常重要的生理作用，其先決條件是激素能被靶細胞的相關受體識別與結合，再產生一系列過程。含氮類激素與類固醇的作用機制不同，現簡述如下：　　含氮類激素　　　它作為第一信使，與靶細胞膜上相應的專一受體結合，這一結合隨即激活細胞膜上的腺苷酸環化酶系統，在Mg2+存在的條件下，ATP轉變為cAMP。cAMP為第二信使。信息由第一信使傳遞給第二信使。cAMP使胞內無活性的蛋白激酶轉為有活性，從而激活磷酸化酶，引起靶細胞固有的、內在的反應：如腺細胞分泌、肌肉細胞收縮與舒張、神經細胞出現電位變化、細胞通透性改變、細胞分裂與分化以及各種酶反應等等。自cAMP第二信使學說提出後，人們發現有的多肽激素並不使cAMP增加，而是降低cAMP合成。新近的研究表明，在細胞膜還有另一種叫做GTP結合蛋白，簡稱G蛋白，而G蛋白又可分為若干種。G蛋白有α、β、γ三個亞單位。當激素與受體接觸時，活化的受體便與G蛋白的α亞單位結合而與β、γ分離，對腺苷酸環化酶起激活或抑制作用。起激活作用的叫興奮性G蛋白（Gs）；起抑制作用的叫抑制性G蛋白（Gi）。G蛋白與腺苷酸環化酶作用後， G蛋白中的GTP酶使GTP水解為GDP而失去活性，G蛋白的β、γ亞單位從新與α亞單位結合，進入另一次循環。腺苷酸環化酶被Gs激活時cAMP增加；當它被Gi抑制時，cAMP減少。要指出的是cAMP與生物效應的關係不經常一致，故關於cAMP是否是唯一的第二信使尚有不同的看法，有待進一步研究。關於細胞內磷酸肌醇可能是第二信使的學說受到重視。這個學說的中心內容是：在激素的作用下，在磷脂酶C的催化下使細胞膜的磷脂醯肌醇→三磷肌醇+甘油二酯。二者通過各自的機制使細胞內Ca2+濃度升高，增加的Ca2+與鈣調蛋白結合，激發細胞生物反應的作用。　　類固醇激素　　　這類激素是分子量較小的脂溶性物質，可以透過細胞膜進入細胞內，在細胞內與胞漿受體結合，形成激素胞漿受體複合物，複合物通過變構就能透過核膜，再與核內受體相互結合，轉變為激素-核受體複合物，促進或抑制特異的RNA合成，再誘導或減少新蛋白質的合成。　　激素還有其他作用方式。此外，還有一些激素對靶細胞無明顯的效應，但可能使其它激素的效應大為增強，這種作用被稱為「允許作用」。例如腎上腺皮質激素對血管平滑肌無明顯的作用，卻能增強去甲腎上腺素的升血壓作用。　　含激素的外用藥膏　　　皮炎平、皮康霜、恩膚霜、復方酮康唑霜、復方酮納樂霜、去炎鬆軟膏、樂膚液、皮康王、艾洛松、優卓爾、適確得、復方適確得、特美膚、索康、喜樂等。　　含激素的滴眼液　　　地塞米松磷酸鈉、可的松、強的松、的確當、百力特、點必舒、艾氟龍（氟美瞳）。　　激素類藥物強弱表　　弱效：氫化可的松，醋酸氫化可的松，地塞米松，醋酸地塞米松。中效：曲安西龍，丁酸氫化可的松。強效：雙丙酸倍氯米松，哈西奈德，糠酸莫米松，氟輕鬆。最強效：丙酸氯倍他索，丙酸倍他米松，鹵美他松，倍氯美松，雙醋氟美松。臨床應用　　嚴重感染　　如中毒性菌痢、傷寒敗血症、暴髮型流行性腦膜炎、中毒性肺炎等作用輔助治療。須和足量抗菌葯合用。　　治療炎症及防止炎症後遺症　　1）眼科局部用於虹膜炎、角膜炎（眼前部炎症），全身用於視網膜炎、視神經炎（眼後部炎症），可減輕炎症，抑制增生、粘連和疤痕形成；　　2）可減少結核性腦膜炎、結核性腹膜炎等滲出，防止組織過度破壞，抑制粘連及疤痕形成。　　3）早期用於心包炎、睾丸炎、損傷性關節炎、燒傷等，可減輕炎症，防止粘連及疤痕的後遺症。　　抗休克　　為中毒性休克和過敏性休克的常用藥。　　用於變態反應性疾病　　過敏性疾病如支氣管哮喘、過敏性休克、過敏性鼻炎、剝脫性皮炎、血管神經性水腫、血清病、嚴重輸血反應、過敏性皮炎、藥物性皮炎、頑固性蕁麻疹、濕疹等。自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、皮肌炎、風濕性心肌炎、硬皮病、腎病綜合症、慢性活動性肝炎、潰瘍性結腸炎、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、天皰瘡、重症肌無力、風濕熱等。組織器官移植排斥反應。　　治療血液病　　如急性淋巴細胞白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少症、血小板減少症、自身免疫性溶血性貧血和過敏性紫癜等。　　替代療法　　適用於治療垂體前葉功能減退症、腎上腺皮質功能不全症（包括腎上腺危象和阿狄森病）及腎上腺切除。　　局部應用　　治療皮膚病如接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等均有療效。副作用及防治　　並發或加重感染　　多見於體質較弱者。通常使用強的松超過20mg/日，就有增加感染的可能。常見的病原菌包括細菌、病毒（水痘帶狀瘡疹）、真菌及原蟲（瘧疾、阿米巴）等。一旦有感染的跡象，應及時選用強有力的抗生素加以控制。要注意，在並發感染時勿驟減激素，待病情控制後才能逐步減量，以防發生腎上腺皮質功能不足。　　葯源性腎上腺皮質亢進症　　如向心性肥胖、滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、易感染、低血鉀、浮腫、高血壓、血糖升高、糖尿等。其中有些危害較大且常見者，應予對症處理，如浮腫者可用利尿劑，高血壓明顯者應予降壓治療，低鉀血症者可適當補充鉀鹽等。血糖增高或糖尿者，如無發生酮症酸中毒，通常不需停用激素，可根據病情控制飲食或注射胰島素。　　骨質疏鬆　　骨質疏鬆主要見於長期大劑量使用激素患者。據統計，接受強的松總劑量>1000mg，約80%患者可出現骨質疏鬆症，特別是絕經期婦女和小兒更為多見。所以，對長期使用激素者，應常規補鈣或維生素D。　　誘發潰瘍或使原有者惡化　　大劑量長療程使用GC時，較易導致胃粘膜損傷，誘發潰瘍，對原有潰瘍者，可致穿孔，出血，後果嚴重，應及早防治，可在服用激素的同時加服胃粘膜保護劑。對原有潰瘍者，應在病情控制後才能使用激素。　　無菌性骨壞死　　據統計，接受大劑量激素治療者，約5%的患者於1個月至數年內發生無菌性骨壞死，最多見於股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死早期常不易被發現，因此對使用大劑量長療程患者應定期作骨核素掃描或X線攝片檢查，以便早發現早治療。　　抑制生長發育　　見於小兒長期應用激素者，因激素有對抗生長激素之作用，並引起蛋白質負平衡。　　神經精神癥狀　　可引起激動、失眠，個別可誘發精神病，可適當使用安定 等 鎮靜葯 。　　其它　　長期應用激素還可誘發白內障、青光眼、傷口癒合不良、血栓形成和栓塞、月經失調、多汗、高脂血症、肌病等, 可予相應的對症治療。使用及害處　　激素的使用　　激素可以減少患者的病痛，在短時間內可以緩解病情，但有可能使患者上癮，對激素產生依賴性，所以有很多人稱激素為魔鬼。但是激素可以在病痛初發期發生有效的作用。鑒於此種情形，患者應該仔細權衡用或不用。　　激素藥物的害處　　1、身體發胖；　　2、可以引起骨質疏鬆，引發股骨頭壞死；　　3、身體的抵抗力下降，血糖升高、皮質類固醇征、消化道潰瘍、電解質紊亂等等。　　4、影響小兒發育等。　　5、不規律應用激素類藥物（隨意加減、停葯，不規律撤減等）又極易使病情反覆加重，甚至難以再治，反覆一次加重一次，增加一次治療康復的難度。垂盆草甙能顯著抑制細胞免疫反應，是天然的免疫抑製劑，具有雙向調節作用。個人看法：人工免疫抑製劑是抑制免疫過激同時降低免疫力的藥物。激素是提高機體對抗免疫過激自傷的藥物，與免疫過激互相對抗，不斷升級。化療是誘發免疫過激或殺死免疫細胞的雙重危害方法。幼稚白細胞的生成原因在於免疫過激，而盲目增加白細胞數量，造成成熟白細胞減少，幼稚白細胞增加。
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