艾坦文庫：艾坦突破醫療瓶頸，引領胃癌新靶向藥物

07-04

內容：

艾坦（阿帕替尼）是全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標準化療失敗後，明顯延長生存期的單葯。同時，該葯是胃癌靶向藥物中唯一一個口服製劑，可有效提高患者治療的依從性，並明顯降低治療費用。高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。

2014年12月13日，中國自主研製的用於治療晚期胃癌的小分子靶向藥物「甲磺酸阿帕替尼片」獲得國家食品藥品監管局批准上市。

VEGF-VEGFR傳導系統是腫瘤血管生成中主要的信號通路，VEGFR1主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調控，VEGFR2在血管內皮激活的下游效應包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關。

VEGF與VEGFR-2相結合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉錄因子激活或降解，其mRNA使蛋白失活，從而表達其活性。

VEGF/VEGFR的靶向治療策略

抑制VEGF/VEGFR的策略包括：減少有活性的VEGF的遊離濃度，破壞VEGFR信號系統。主要類型：抗VEGF抗體；抗VEGFR抗體；可溶性VEGFR；小分子TKIs.3其他方法

血管生成對於腫瘤生長而言至關重要，VEGFR2信號傳導通路是生理性和病理性血管生成的關鍵；抗血管生成治療在多個腫瘤進行嘗試，研究結果喜憂參半；無腫瘤標準物對患者進行篩選導致研究陰性結果。不同瘤種對抗血管生成治療敏感性不一致。二線/三線治療改變研究結果。

血管生成與胃癌患者的預後密切相關，血管生成與胃癌患者的預後密切相關一項meta分析，納入44項已發表的研究，包括4794例術後患者。研究VEGF亞型對總生存率（OS）的預測，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。研究顯示：胃癌組織VEGF高表達死亡風險顯著升高。

抗血管生成治療在胃癌中取得一定成果

東西方多個大型III期臨床研究均證實VEGFR2，信號傳導通路在胃癌治療中的重要性，阿帕替尼高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP，結合位點，阻斷下游信號轉導，Ramucirumab是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，作用於VEGFR-2胞外區域，抑制VEGF與其受體結合。

統一臨床前和臨床研究結果，自發癌症小鼠模型則是通過過量表達癌基因或敲除特定的抑癌基因，從而誘導特殊的致癌通路或擾亂血管新生因子的平衡來實現的。而上述反應在癌症患者體內卻不會發生。為了模擬臨床癌症，必須建立含有人類基因的擬人化小鼠模型。

血管生成對於腫瘤生長而言至關重要，VEGFR2信號傳導通路是生理性和病理性血管生成的關鍵，以VEGFR2為靶點的治療策略在一系列實體瘤中證實具有療效，尤其在胃癌當中，未來的發展可能來自新的治療策略，尋找預測性生物標誌物(比如VEGFR2)，識別更可能從抗血管。生成藥物中獲益的患者，聯合不同的治療方案，如聯合其他靶向藥物，節拍化療或與不同抗血管生成藥物的序貫治療。

領域新靶向，成就治癌偉業

分子抗血管生成靶向藥物——阿帕替尼的問世，正式填補了全球晚期胃癌三線治療領域的空白。經臨床研究證實，艾坦顯著延長晚期胃癌患者的生存時間。同時，阿帕替尼也是全球第一個被證實在晚期胃癌標準化療失敗後安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。