女性高催乳素血症診治共識 (下）

中華醫學會婦產科學分會內分泌學組

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| 高PRL血症的治療|

生理性高PRL血症僅需消除該因素後複查。藥理性高PRL血症需請相關學科會診，權衡利弊後決定更換不升高血PRL 水平的同類葯或停葯 3 d 後複查血PRL水平，一般不需多巴胺激動劑治療 [5] 。下丘腦垂體的其他疾病引起高PRL血症者轉相關學科處理。空泡蝶鞍症無特殊處理。血PRL<100 ng/ml="" （即="" 4.55="">乳量少、有規律排卵月經，無生育要求，可定期隨診觀察。正常人群中10%有微腺瘤，PRL 微腺瘤隨診>10 年只有7%增大 [6] ，如無癥狀也可隨診觀察 [1,5] 。

本指南主要討論垂體PRL瘤和特發性高PRL血症的治療。見圖2。

一、治療目標

1. PRL微腺瘤和特發性高PRL血症患者：抑制異常泌乳，恢復正常月經和排卵生育功能。

2. 大腺瘤患者：縮小瘤體，解除壓迫，保留垂體功能，改善神經癥狀。

3. 預防複發及遠期併發症。

二、治療指征

1. 垂 體 PRL 大 腺 瘤 伴 壓 迫癥狀。

2. PRL微腺瘤、特發性高PRL血症伴有癥狀。

3. 垂體PRL瘤手術後殘留或放療後PRL水平高及癥狀持續存在。

三、治療選擇

高PRL血症、垂體PRL腺瘤（無論微腺瘤或大腺瘤），都可首選多巴胺受體激動劑治療。醫師應根據患者年齡、病情、生育狀況，在充分告知各種治療的優勢和不足後，尊重患者意願做出適當選擇。

四、藥物治療

1. 多巴胺受體激動劑：常用有溴隱亭、α二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、卡麥角（cabergoline）。

（1）溴隱亭：是第1個臨床應用的多巴胺D1、D2受體激動劑，可抑制垂體PRL分泌和PRL瘤細胞增殖從而縮小瘤體。40餘年來，臨床報道溴隱亭治療可使60%～80%的患者血PRL水平降至正常、異常泌乳消失或減少，80%～90%的患者恢復排卵月經，70%的患者生育。大腺瘤患者80%～90%視野改善，60%瘤體縮小50%以上 [1] ，縮小所需時間長短不一，與血PRL水平下降情況也不平行。溴隱亭的療效與個體敏感性有關，不一定與劑量正相關。不良反應主要是胃腸道反應（噁心、嘔吐、便秘）和體位性低血壓（頭暈、頭痛），多數在短期內消失。

為減輕不良反應一般從小劑量開始，初始劑量為1.25 mg/d，餐中服用；根據患者反應，每3～7天增加1.25 mg/d，直至常用有效劑量5.0～7.5 mg/d，一般不需大於此量。如加量出現不耐受可減量維持。持續服藥1個月後複查血PRL水平，以指導劑量的調整。10%～18%的患者對溴隱亭不敏感或不耐受，可更換其他藥物或手術治療。

（2）α二氫麥角隱亭：是高選擇性多巴胺D2受體激動劑及α腎上腺素能拮抗劑。有報道，5 mg α二氫麥角隱亭與2.5 mg溴隱亭的藥效動力學曲線相同，血PRL水平均於服藥後5 h達低谷，至少可維持12 h [8] 。初始治療患者從5 mg(1/4片)每天2次開始，餐中服用，1～2周後加量，並根據患者血PRL水平變化，逐步調整至最佳劑量維持，一般為20～40mg/d。療效與溴隱亭相仿，心血管副作用少於溴隱亭，無體位性低血壓出現。長期耐受性高。

（3）卡麥角林：化學結構為6-烯丙基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(乙基氨基甲醯基)麥角林-8-甲醯胺，是具有高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，是溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而不良反應相對減少，且作用時間更長。對溴隱亭抵抗（指每天使用15 mg溴隱亭效果不滿意）或不耐受溴隱亭治療的PRL瘤患者改用此新型多巴胺受體激動劑仍有50%以上有效。卡麥角林與其他多巴胺受體激動劑的差別在於半衰期非常長，為65 h，只需每周給葯1～2次，常用劑量為0.5~2.0 mg（1～4片）。作用時間的延長是由於從垂體組織中的清除緩慢，與垂體多巴胺受體的親和力高，廣泛的腸肝再循環。口服後，3 h內就可以檢測到PRL水平降低，然後逐漸下降，在48～120 h之間效應達到平台期；堅持每周給葯，PRL水平持續下降。副作用少，很少出現噁心、嘔吐等，患者順應性較溴隱亭好。

α二氫麥角隱亭和卡麥角林無妊娠期使用的資料，假如患者有生育要求，溴隱亭有更加確定的安全性，可能是更好的選擇。

2. 藥物治療時的隨診：在多巴胺受體激動劑治療的長期用藥過程中隨診十分重要，應包括：

（1）治療1個月起定期測定血PRL及雌二醇水

平，觀察PRL下降及卵泡發育改善的進度，指導劑

量調整。

（2）每1～2年重複鞍區MRI檢查，大腺瘤患者每3個月檢查1次。如多巴胺受體激動劑治療後血PRL水平不降反升、出現新癥狀也應行MRI檢查。PRL大腺瘤在多巴胺受體激動劑治療後血PRL水平正常而瘤體不縮小，應重新核對診斷，是否為其他類型腺瘤或混合性垂體瘤、是否需改用其他治療。

（3）有視野缺損、大腺瘤患者在初始治療時可每周複查2次視野。如療效滿意常在2周內顯效。如無改善或不滿意應在治療後1~3周內複查MRI，決定是否需手術治療減壓。

（4）其他：其他垂體激素測定、骨密度等。

3. 藥物減量及維持：PRL微腺瘤患者在藥物治療過程中若血PRL水平已正常、癥狀好轉或消失，可考慮開始將藥物減量。大腺瘤患者應先複查MRI，確認瘤體已明顯縮小、PRL水平正常後才可開始減量。

減量應緩慢分次進行，通常每1～2個月減少溴隱亭1.25 mg/d，同時複查血PRL水平，以確保仍然正常，直至最小有效劑量作為維持量，可為每日或隔日1.25 mg，長期使用。長期維持治療期間，一旦再出現月經紊亂或PRL水平升高，應查找原因，必要時複查MRI決定是否再加量。

4. 多巴胺受體激動劑治療能否治癒？停葯時

機如何決定？

溴隱亭只抑制PRL瘤細胞增殖，短期用藥停葯後腺瘤會再生長導致複發。Pereira [9] 報道了743例高PRL血症患者停葯後至少隨診6個月的結果，總血PRL水平保持正常者僅佔21%，其中特發性高PRL血症為32%，微腺瘤21%，大腺瘤16%；服藥長於2年者34%，短於2年者16%保持正常。絕經有利於停葯後血PRL水平保持正常 [6] 。

推薦停葯時機為小劑量溴隱亭維持PRL水平正常、MRI檢查腫瘤消失或呈空泡蝶鞍，療程達2年以後 [1] 。停葯初期每月複查血PRL水平，3個月後可每半年查1次，或者，前1年每3個月複查1次血PRL水平、以後每年查1次 [6] ；如PRL水平升高，同時複查MRI；若又升高仍需長期以最小有效劑量維持。

五、手術治療

隨著神經導航及內鏡等儀器的發展及微創技術水平的提高，經蝶竇入路手術更精確、更安全、損傷更小、併發症更少，成為垂體PRL腺瘤患者的另一治療選擇。

手術成功率取決於腫瘤大小和術者的經驗技巧。術後視野改善率為70%，血PRL水平正常者微腺瘤74%、大腺瘤50%；複發率約20%；最終治癒率微腺瘤為58%、大腺瘤為26%。手術治療的併發症有短暫尿崩症、垂體功能低減、腦脊液漏、局部感染等 [1,4] 。

1. 手術適應證：（1）藥物治療無效或效果欠佳；（2）藥物治療不耐受；（3）巨大垂體腺瘤伴視交叉壓迫急需減壓者；或藥物治療2～3個月血PRL水平正常但瘤體無改變，疑為無功能瘤者；（4）侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者；（5）拒絕長期服用藥物者；（6）複發性垂體腺瘤。

2. 手術相對禁忌證：全身器官功能差不能耐受

手術者。

3. 術後隨訪和處理：術後需行全面垂體功能評估。有全垂體功能低減的患者需給予相應的激素補充治療。術後3個月應行影像學檢查，結合內分泌變化，了解腫瘤切除程度。酌情每6個月或1年再複查1次。術後仍有腫瘤殘留的患者須進一步藥物或放射治療。

六、放射治療

主要適用於侵襲性大腺瘤、術後腫瘤殘留或複發、藥物治療無效或不耐受、有手術禁忌或拒絕手術、不願長期服藥的患者。採用傳統放療加溴隱亭治療者，1/3的患者血PRL水平正常但顯效時間可長達 20 年以上 [1,4] 。主要併發症為全垂體功能低減、惡變、視神經損傷、放射性顳葉壞死等。近年，立體定位放射外科（γ刀、質子射線）的應用，30%的患者血PRL水平正常，顯效時間為數月～數年；但應用時間尚短，有待積累資料。

七、高PRL血症無排卵不孕患者的促生育治療

有報道，高PRL血症婦女，不論有無垂體PRL瘤，單獨服溴隱亭後2個月內約70%的患者血PRL水平正常、異常泌乳停止、閉經者月經恢復 [10-11] 。服藥 4 個月內 90%的患者排卵恢復，70%的患者妊娠。少數PRL水平下降但未達正常者中也有25%排卵恢復，14%妊娠。以上說明，血PRL水平升高是抑制卵巢功能的主要原因。但其餘約25%的患者在血PRL水平正常後4～6個月，月經仍不恢復或雖恢復但基礎體溫顯示無排卵，推測這些患者下丘腦多巴胺功能紊亂同時累及 PRL 分泌及卵巢軸。此時，聯合促進垂體FSH、LH分泌的藥物可獲得良好效果 [10-12] 。對卵巢軸有一定功能的患者，枸櫞酸氯米芬可有效促排卵及促生育。枸櫞酸氯米芬促排卵無效或垂體手術、放療後Gn儲備功能低減的患者應用外源性Gn製劑如人絕經期促性腺激素（hMG）和hCG促排卵。用法和注意事項見不孕的相關診治指南。也應注意避免PRL過度抑制導致黃體功能不足而影響受孕。

八、無生育要求的高PRL血症患者，經足量溴

隱亭治療血PRL水平已正常或接近正常但仍閉經，

如何處理？是否繼續增加溴隱亭的劑量？能否應

用雌孕激素補充治療？

應詳細詢問有無垂體手術或放療史，因其可能損害垂體Gn細胞儲備導致卵巢功能不恢復。複查血6項生殖激素有助於判斷垂體Gn及卵巢功能情況。如血PRL水平基本正常、雌二醇水平低於早卵泡期水平則應全面權衡收益和風險後，謹慎使用雌孕激素補充治療，以恢復月經，預防低雌激素引起的併發症。具體用法及監測見最新的「絕經相關激素補充治療的規範診療流程」。用藥過程中隨診血PRL水平變化，如升高需再重新評估利弊。如血雌二醇水平高於早卵泡期水平則選用後半周期孕激素治療，以預防子宮內膜增生。

九、長期隨訪

高PRL血症患者應長期隨訪。無論帶瘤妊娠分娩後及垂體瘤手術、放療後，都需嚴密隨訪血PRL水平，以決定藥物治療的選擇。在多巴胺受體激動劑治療期間，也應定期監測血PRL水平，以調整劑量。

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｜高PRL血症與妊娠｜

一、妊娠、哺乳對PRL瘤的影響

457例PRL微腺瘤患者妊娠期的報道顯示，出現壓迫癥狀者僅2.6%，未治療的PRL大腺瘤患者妊娠期出現壓迫癥狀者則為31%，但大腺瘤手術或放療後妊娠的69例出現壓迫癥狀者僅2.8% [1,4] 。因此，PRL大腺瘤患者應先治療待腫瘤縮小到鞍內後再妊娠。

目前，尚無證據提示哺乳刺激腫瘤生長，故分娩後可以哺乳。PRL瘤患者產後停止哺乳6個月後複查，仍有70%～90%的患者有高PRL血症及閉經、異常泌乳等癥狀，但複查垂體影像學未見加重者 [10-11] 。此時仍需服溴隱亭治療，促進月經恢復，並預防低雌激素引起的骨量丟失加速。

二、溴隱亭對胎兒的影響

溴隱亭可通過胎盤，原則上，妊娠期胎兒暴露藥物的時間應盡量縮短。有報道，6 000餘例溴隱亭治療後的患者確定妊娠後立即停葯，其結局包括流產、異位妊娠、葡萄胎、早產、多胎、胎兒畸形等的發生率與正常人群無差異。隨診64例此類兒童至0.5～9歲均無不良後果。也有報道孕早期繼續使用溴隱亭未發現明顯的致畸作用。整個妊娠期使用溴隱亭的患者所出生的後代目前報告僅100餘例，其中發現1例睾丸未降、1例足畸形，因資料尚少不推薦整個妊娠期服用溴隱亭，除非是未經治療的大腺瘤伴有視交叉壓迫癥狀的患者服用溴隱亭後妊娠才考慮整個妊娠期使用溴隱亭。但若發現孕婦有孕期服用溴隱亭的歷史，也不推薦終止妊娠 [1,4] 。

三、妊娠期的管理

研究顯示，PRL微腺瘤或鞍內大腺瘤的患者溴隱亭治療後妊娠者，停葯後的最初6～10周血PRL水平升高，此後的血PRL水平並不能準確反映腫瘤生長情況，因此，不推薦孕期測定血PRL水平，也不必常規檢查MRI [1,4] 。妊娠期除常規產前檢查外，應注意，如出現頭痛、視力障礙等表現，應檢查視野、MRI平掃（不用增強）以確定病變範圍。可再用溴隱亭治療以縮小增大的瘤體，若控制不滿意或視野缺損嚴重，可急症手術減壓，但不必終止妊娠。

參與制定本共識的專家：

（排名不分先後）

張以文（中國醫學科學院北京協和醫院）

郁琦（中國醫學科學院北京協和醫院）

田秦傑（中國醫學科學院北京協和醫院）

陳子江(山東大學附屬生殖醫院)

劉嘉茵(南京醫科大學第一附屬醫院)

楊冬梓(中山大學孫逸仙紀念醫院)

梁曉燕(中山大學附屬第六醫院)

林金芳(復旦大學附屬婦產科醫院)

喬傑(北京大學第三醫院)

黃荷鳳（國際和平婦幼保健院）

姚元慶(解放軍總醫院)

吳潔(南京醫科大學第一附屬醫院)

阮祥燕(首都醫科大學附屬北京婦產醫院)

石玉華(山東大學附屬省立醫院)

華克勤(復旦大學附屬婦產科醫院)

秘書：

甄璟然（中國醫學科學院北京協和醫院）

黃禾（中國醫學科學院北京協和醫院）

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