文拉法辛緩釋劑臨床應用專家指導建議（下）

07-04

上接：文拉法辛緩釋劑臨床應用專家指導建議（上）

4 安全性及耐受性

4.1 安全性概述

作為SNRIs的文拉法辛與TCAs比較，安全性己獲得廣泛認同；其不良反應與SSRIs相似，通常在治療早期發生，部分存在劑量相關性。服藥患者中有9%因為不能耐受不良反應退出治療。常見全身性不良反應有多汗（包括夜汗）、乏力/疲勞、體重減輕等；神經精神癥狀如頭痛、頭暈、焦慮與激越、鎮靜、感覺異常、失眠、嗜睡、呵欠、震顫、人格解體、夢境異常、耳鳴等；消化道癥狀有口乾、噁心、嘔吐、食慾下降，便秘等；心血管癥狀有血壓增高、血管擴張（多為潮紅）、心悸等；泌尿生殖系統有性慾下降、勃起功能障礙、射精異常、性快感缺失、排尿困難、月經過多等；眼調節異常包括瞳孔擴大、視覺障礙（包括視物模糊）等。

在中國的註冊研究和隨後3項單臂多中心開放研究中，共有1012例患者服用了文拉法辛緩釋膠囊6-16周，不良反應的發生與上述基本一致。

4.2 常見不良反應及其處理

文拉法辛所致的口乾、噁心、嘔吐、食慾下降、便秘等多見於治療初期。其中噁心發生比例為21%-58%，其機制與激動胃腸道5-HT₃受體有關，通常可以通過減慢滴定速度使患者耐受性增加。這些不良反應通常有自限性，大部分患者2周後均能繼續原來的治療；少數患者反應顯著，不願繼續服用，可換用其他藥物。

儘管在推薦治療劑量中少有癇性發作，但有過量服用文拉法辛導致癇性發作的報道，故癲癇患者應慎用，在癲癇發作期應停用。停葯時應逐漸減少劑量，己用本品6周或更長時間者，應在2周內逐漸減量則。

對於明確診斷為雙相抑鬱的患者，不建議單獨使用文拉法辛。

性功能障礙是抑鬱障礙患者和服用抗抑鬱葯均可能出現的問題，除非在開始治療前就進行全面評價，否則當患者抑鬱好轉，無法將性功能障礙歸因。通常服用文拉法辛的患者有12%出現射精異常，6%出現勃起功能障礙，2%出現性快感缺失。部分患者隨著抑鬱好轉和治療進入維持期後性功能障礙得到恢復。

4.3 對血壓和心臟的影響

文拉法辛有輕微升高血壓的作用，主要表現為卧位舒張壓升高，並呈劑量依賴性；當劑量高於200 mg /d時舒張壓升高的發生率為5.5%，劑量高於300 mg /d時高血壓的發生率為13%；大樣本回顧性研究和較高劑量下未見EEG （PR， QT，QRSD， QTc）的明顯異常。

接受文拉法辛治療出現血壓升高時，應考慮減量或停葯。若既往存在高血壓，則文拉法辛治療前應將血壓控制在正常範圍；文拉法辛治療期間，應對血壓進行定期監測，當出現持續血壓增高，則建議減低劑量或停用。

2010年APA指南建議：SNRIs藥物如文拉法辛和度洛西汀應用時，少數患者的血壓會呈劑量依賴性的輕微升高，且血壓升高會隨劑量下調而降低。也有研究報道在推薦劑量下不會升高血壓。需要強調的是，為了避免停葯帶來的抑鬱復燃或複發，對於抑鬱癥狀控制良好的患者出現血壓問題時，APA指南推薦選擇抗高血壓藥物對症處理。

4.4 對肝、腎功能的影響

在一項服用文拉法辛、度洛西汀、SSRIs和TCAs的患者中進行的肝功能影響研究發現，文拉法辛對肝功能的影響與未治療對照組發生率相似，明顯低於度洛西汀、SSRIs和TCAs組，這一結果顯示在抗抑鬱葯中文拉法辛對肝功能影響相對較小。與健康者相比，伴肝硬化和輕至中度肝功能不全的患者的文拉法辛和ODV的清除率分別降低了50%和30%、消除半衰期分別延長了30%和60%。對於輕度至中度肝功能不全的患者每日總劑量須減少50%。對個別患者，甚至有必要將劑量減少50%以上。因為肝硬化患者的藥物清除率有較大個體差異，個體化用藥較合適。

在腎功能不全患者中觀察到文拉法辛和ODV的消除半衰期分別延長了50%和40%，清除率降低了24%；接受透析治療的患者的文拉法辛和ODV的消除半衰期分別延長了180%和142%，清除率降低了57%。為此建議在中度腎功能障礙患者中，每日總劑量減少25 % ；在進行血透析的患者中，每日總劑量減少50%，在透析完成（4h）後才服藥。因為腎功能不全患者的藥物清除率有較大個體差異，對於某些患者應當個體化用藥。

4.5 藥物間相互作用

文拉法辛與血漿蛋白結合率為27%，不會與其它與血漿蛋白高結合率的藥物競爭而明顯增加其他藥物在血漿中的遊離狀態，從而減少了與相關藥物的交互作用。

文拉法辛抑制P450酶的作用較小，是CYP2D6弱抑製劑，故與經CYP2D6代謝藥物合用時應注意；文拉法辛主要由CYP2D6代謝，故可抑制CYP2D6的藥物如奎尼丁、帕羅西汀、西咪替丁、氟西汀均可使其原形葯濃度升高，代謝產物ODV濃度降低，但這些作用對臨床應用未見明顯影響。由於對CYP1A2，CYP2C9和CYP3A4無抑制，經CYP3A4代謝的藥物如卡馬西平、地西泮、阿普唑侖等的代謝不受影響。該葯與單胺氧化酶抑製劑（MAOIs）之間藥物相互作用明顯，合用時易出現嚴重的5-HT綜合征，臨床表現為震顫、肌陣攣、出汗、噁心、嘔吐、腹瀉、頭暈、高熱、癲癰和死亡。故禁止文拉法辛與MAOIs聯合用藥；在MAOIs停用2周後才能應用文拉法辛或停用文拉法辛2周後才能使用MAOIs。

與酒、鋰鹽合用，均無明顯葯動學、藥效學方面改變，但建議用藥期間避免飲酒。

4.6 過量

文拉法辛比三環類抗抑鬱藥物安全。有報告稱超量服用2500 mg， 2750 mg和6750 mg時出現全身性抽搐、QTc延長、竇性心動過速、嗜睡等，患者均完全康復而無後遺症。治療可考慮使用活性炭、催吐和灌胃洗腸，常規支持性和對症處理。嚴重的患者可進行血液透析或血漿置換。

有報道稱文拉法辛與酒精和/其他藥物同時超量服用可致死。

5用法用量

5.1 一般用藥指導：滴定方法、目標劑量推薦、療程

文拉法辛緩釋膠囊可每日一次服用，根據患者的個體反應，選擇一個相對固定時間與食物同服。膠囊應整顆服用；若需單個膠囊分次服用，可仔細打開膠囊將內容物按要求分開。服用時將內容物放於一勺食物中，該藥物/食物的混合物應不嚼很快咽下，接著喝一杯水保證內容物完全服下。

5.1.1治療抑鬱障礙的劑量及療程

文拉法辛緩釋膠囊有75mg和150 mg兩種規格。多數患者的一般推薦起始劑量為75 mg /d。少數敏感和新發病個體或者老年患者，可以降低起始劑量，如37.5 mg/d，觀察4-7d後，若耐受性良好，可以加至75 mg/d。輕度抑鬱障礙患者75 mg /d可以獲得緩解；對於中重度患者，或者伴有軀體癥狀，可能需要增加劑量以獲得更好療效。如果效果不佳，最短觀察4d（文拉法辛緩釋膠囊治療4d後可達穩態濃度）後，可以逐漸遞增劑量，遞增幅度最大為75 mg/d。研究顯示文拉法辛緩釋膠囊治療抑鬱症的有效平均劑量約為140-180 mg/d。目前尚缺乏高於225 mg /d劑量的研究數據和使用經驗。

開始治療時，需要監測患者治療早期可能出現的不良反應。常見不良反應為消化道和中樞性癥狀，少數敏感個體在劑量增加時，可能出現血壓升高。這些不良反應的處理策略，請參考《安全性及耐受性》章節。18-24歲青年患者在治療前一個月應當密切監測自殺風險。治療前的解釋非常必要，可以減輕患者對不良反應的擔心，提高治療依從性。

文拉法辛治療抑鬱障礙的療程，需按照《抑鬱障礙防治指南》的推薦，進行全病程治療：①急性期治療；一般2-4周開始起效，達到治療劑量後，需至少使用6-8周使藥物充分發揮療效，控制癥狀，盡量達到臨床治癒。②鞏固期治療；獲得臨床治癒的患者，繼續以有效治療劑量鞏固治療至少4-6個月。③維持期治療；保持臨床治癒的患者，仍需繼續維持治療以防複發。維持治療的時間視患者的家族史、既往發作特點、臨床特徵以及社會支持系統而不同。一般認為首次抑鬱發作維持治療為6-8個月；有2次以上的複發，特別是近5年有2次發作的患者應維持更長時間。早年起病、伴有精神病性癥狀、病情嚴重、自殺風險大、並有家族史的患者，應考慮較長時間的維持治療。

5.1.2 治療廣泛性焦慮症的劑量及療程

文拉法辛治療GAD的起始劑量、劑量滴定的時間間隔、幅度以及治療過程中需要注意和監測的事項，與治療抑鬱障礙相似。應當按照《中國焦慮障礙防治指南》進行全程治療：①急性期治療；起效時間一般需要1-2周，嚴重焦慮障礙患者藥物治療的起效時間可能會延長至2-4周，在達到治療劑量後，需要觀察至少6-8周。如果服藥6-8周無效，可換用其他治療藥物，或者聯合其他作用機制的藥物控制癥狀。②鞏固期治療，急性期有效的患者，需要繼續鞏固治療2-6個月。③維持期治療，持續有效的患者，需要以原有效劑量繼續維持治療至少12個月以防止複發。

5.1.3減量和停葯反應

文拉法辛維持治療抑鬱障礙或GAD結束後，經醫生評估，適合停葯的患者，可緩慢減葯直至終止治療。停葯過程中，一旦發現有復燃的早期徵象，應迅速恢復原維持治療劑量，繼續維持治療。

與其他抗抑鬱葯相似，文拉法辛快速減量或突然停葯，少數患者可能發生停葯反應。研究中觀察到的常見停葯反應包括：焦慮、激越、失眠或其他睡眠干擾、疲勞、嗜睡、感覺異常、頭暈、驚厥、眩暈、頭痛、流感樣癥狀、耳鳴、協調和平衡障礙、震顫、出汗、口乾、厭食、腹瀉、噁心或嘔吐等。絕大多數癥狀為輕度，無需特殊處理即可恢復。研究顯示治療劑量越高、治療時間越長，出現停葯反應的可能性越大。

因此，停葯時應緩慢、逐漸減量，並監測停葯癥狀。如果使用時間超過6周，建議逐漸減量時間最少要在2周以上。臨床研究中常以每1周減少75mg /d的幅度逐漸減葯，每個劑量水平至少維持1周以上的時間，沒有複發跡象後，再減至下一個劑量水平。而在臨床實踐中減葯速度通常更慢。如果在減葯和停葯過程中患者出現了難以耐受的停葯癥狀，可以考慮恢復至先前的治療劑量，隨後再以更慢的速度減量。臨床實踐中可依據藥物的使用劑量、療程和患者的個體差異決定減量的時間和速度。

5.2 換藥

5.2.1 文拉法辛緩釋膠囊換到其他藥物

如果文拉法辛緩釋膠囊足量治療抑鬱障礙或GAD 6-8周，療效不佳，或者患者無法耐受不良反應，可考慮換到其他藥物。建議採取交叉換藥法，逐漸減量文拉法辛和逐漸增加另一種藥物劑量。

文拉法辛的減藥方法，請參考「減量和停葯反應」。另一藥物的劑量增加過程，視所換藥物、患者的臨床特點和個體素質而定。交叉治療期間，注意藥物間相互作用。如果擬更換藥物可能與文拉法辛產生嚴重藥物間不良相互作用，則需要停用文拉法辛至少5個半衰期以上，再開始下一個藥物治療。如換為MAOIs藥物時，需要停葯2周後，再開始使用MA0Is。

5.2.2其他藥物換為文拉法辛緩釋膠囊

如果目前使用文拉法辛普通劑型，可以直接換用每日相等治療劑量的文拉法辛緩釋膠囊，每日一次，必要時需要根據患者的個體情況進行調整。

由其他藥物轉換到文拉法辛緩釋膠囊，可直接給予75 mg /d，若療效不佳，可在間隔至少4d後增加到150 mg/d，最大量達225 mg/d。其它藥物的停葯過程，則視具體藥物、患者的臨床特徵和個體素質而定。如果是可能與文拉法辛產生藥物間嚴重不良相互作用的藥物，則需要停止原來藥物至少5個半衰期以上，再開始使用文拉法辛緩釋膠囊。MAOIs類藥物需停葯2周後，再開始用藥。

5.3聯合用藥

5.3.1聯合用藥的適應證

文拉法辛通常建議單一使用。在一些特殊情況下，可以考慮聯合其他藥物治療：①伴有嚴重失眠或焦慮的患者治療初期；與其他藥物相似，文拉法辛的抗抑鬱抗焦慮效果需要至少1-2周表現出來，-些伴有失眠焦慮的患者，或者單一使用文拉法辛治療的早期出現失眠焦慮的患者，可能需要短期合併小劑量苯二氮卓類藥物，控制患者的失眠和焦慮。2周後文拉法辛開始起效，可以逐漸減量直至停用苯二氮卓類藥物。②文拉法辛單一治療療效不佳時；可以考慮聯合不同作用機制的抗抑鬱抗焦慮藥物或者其他增效劑治療。如與NaSSA類藥物（米氮平）、5-HT_1A受體激動劑（丁螺環酮或坦度螺酮）、非典型抗精神病葯等藥物聯合治療。③伴有軀體疾病時；文拉法辛屬於SNRIs藥物，對抑鬱和焦慮障礙患者的軀體癥狀具有顯著療效，而且文拉法辛及其代謝產物對細胞色素P450酶的作用微弱，因此文拉法辛緩釋膠囊常被用於治療伴有軀體疾病的抑鬱焦慮障礙，與治療軀體疾病的藥物聯合。

禁止可能與文拉法辛產生嚴重不良藥物相互作用的藥物聯合治療。禁止文拉法辛緩釋膠囊和MAOIs聯合治療。

5.3.2聯合用藥的注意事項

聯合治療是一個有爭議的話題，醫生應當掌握聯合治療的適應證，並注意以下幾點：①藥物劑量；需要視患者的軀體耐受性、聯合藥物的特點，常需小劑量起始，緩慢滴定劑量，並密切觀察患者的安全性和耐受性。②治療時間；聯合其他藥物治療難治性患者，或者治療伴有軀體疾病的抑鬱焦慮障礙患者，需要根據指南要求，經過維持治療後，酌情減葯或停葯，請參見「減量和停葯反應」一節。③藥物間相互作用；聯合治療，需要密切監測藥物間相互作用（參見「文拉法辛的藥物相互作用」節），避免與可能有不良藥物相互作用的藥物聯合，或適當調整藥物劑量。

6特殊人群

特殊人群是指兒童及少年、老年人、妊娠及哺乳期婦女。

6.1兒童、少年用藥

目前還沒有一種抗抑鬱葯對兒童和少年絕對安全。文拉法辛用於兒童（18歲以下）的療效和安全性尚未證實，儘管有2項安慰劑對照研究中的766例抑鬱症兒童和2項安慰劑對照研究中的793例GAD兒童使用了文拉法辛緩釋膠囊。總體而言，文拉法辛在兒童/少年（6-17歲）中的不良反應與成人相似。例如：可出現食慾下降、體質量減輕、血壓升高和膽固醇升高。在兒童的臨床試驗中，觀察到有自殺意念的不良反應發生；敵意和自傷的報告也較成人增多。

文拉法辛長期使用可能對身高和體質量帶來負面影響，如果兒童必須使用，應定期監測身高和體質量。

6.2老年人用藥

上市前文拉法辛與安慰劑對照治療的被試中，年齡高於65歲者在抑鬱症為4% （14/357），在GAD為6%（77/1381）。未發現老年患者與年輕患者在療效、安全性方面有根本差異。多項研究顯示，文拉法辛對老年期抑鬱症和廣泛性焦慮障礙患者安全有效且耐受性良好。

SSRIs，SNRIs包括文拉法辛與臨床低鈉血症的發生有關，老年患者發生該不良反應的風險可能更高，臨床上應當予以關注。老年患者的文拉法辛及其活性代謝物ODV的葯代動力學無特異變化，無需根據患者的年齡調整藥物劑量。但不能排除某些老年患者的敏感性增高，臨床使用時仍應注意觀察。在老年人合併臨床狀況如腎功能或肝功能不全時，應適當減量。

6.3妊娠期及哺乳期婦女用藥

妊娠期婦女有10%-15%罹患抑鬱症，而且複發率很高，尤其是中斷抗抑鬱葯治療的患者。除了個別SSRIs以外，抗抑鬱葯在妊娠早期致胎兒畸形很少見。

妊娠期患者的抗抑鬱藥物療效尚未明確，目前妊娠期藥物治療是否與非妊娠狀態同樣有效仍不清楚，但APA治療指南明確提出對妊娠期中/重度抑鬱症患者，抗抑鬱藥物應作為治療選項；患者在服用抗抑鬱葯期間意外懷孕，仍主張用原有抗抑鬱葯治療。

孕婦使用文拉法辛的安全性尚未建立。要告訴患者，如果治療期間發生懷孕或計劃懷孕，應告知醫師。僅使用文拉法辛的益處確實大於可能的風險時方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，應考慮到新生兒可能出現的停葯反應。妊娠28周以後的胎兒暴露在文拉法辛或其他SNRIs，SSRIs治療環境下，分娩後住院時間延長、呼吸支持和胃管餵養的併發症增多。報告的臨床表現還包括呼吸窘迫、紫給、肌張力增高/降低、體溫不穩定、餵養困難、嘔吐、低血糖、反射亢進、震顫、易激惹和哭泣不止等。這些表現與SSRIs和SNRIs的直接毒性作用表現相似，也可能是一種停葯綜合征。需要注意的是部分患者的臨床表現與5-HT綜合征相似。當給妊娠28周以後的孕婦使用文拉法辛時，醫生更應仔細權衡治療利弊。

有報告文拉法辛和ODV可經母乳分泌。母乳餵養時嬰兒易哭、易激惹和睡眠節律異常。因此，服用文拉法辛的哺乳期患者不推薦母乳餵養。

（吳文源, 黃繼忠, 司天梅, 等. 文拉法辛緩釋劑臨床應用專家指導建議[J]. 中國心理衛生雜誌, 2013, 27(7): 550-560.）