腫瘤治療型抗體疫苗

Tumor Antigen Antibody Vaccine

1955年前醫學界普遍認為，疫苗只做預防疾病用。隨著免疫學研究的發展，人們發現了疫苗的新用途，即可以治療一些難治性疾病。從此，疫苗兼有了預防與治療雙重作用，治療性疫苗屬於特異性主動免疫療法。但幾乎過去所有的治療性疫苗（包括腫瘤和病毒）的臨床都是失敗的，2010年FDA批准了Dendreon公司的前列腺癌疫苗Provenge，雖然這對於FDA的藥品審查工作來說具有歷史性意義, 但最終由於多種原因，包括不太理想的臨床療效，而失敗。

以往的治療型腫瘤疫苗失敗的原因是多方面的：

第一，其中最主要的原因是：疫苗針對的目標幾乎都是抗原（antigen）, 如Provenge是針對前列腺癌的前列腺酸性磷酸酶（Prostatic Acid Phosphatase， PAP）, 而不是新抗原（Neoantigen）。腫瘤細胞突變 (mutation load) 越多，越容易產生新的抗原(Neoantigen)，這些新生抗原與腫瘤細胞的原有抗原在結構上有很大不同，相當於給腫瘤細胞加上一個「標籤」，Neoantigen有可能會觸發免疫反應，使原本已經與腫瘤抗原「和平共處」的APC重新識別腫瘤細胞，進而激活針對腫瘤抗原的特異性細胞免疫。

第二，忽略了化療的激活作用。一線常規化療藥物是最好的免疫佐劑。化療免疫學治療的聯合用藥目前越來越受到重視。需要特彆強調的是，對於腫瘤免疫治療，一線化療是非常有效的「免疫佐劑」或免疫增強劑；因為化療會「處理」 腫瘤微環境」 ，改變「腫瘤表面抗原」，使一些抗原從腫瘤表面脫落遊離出來，這些有可能重新激活APC。

通過基因突變產生的Neoantigen個體差異性很大，雖然屬於精準醫療，但在一些特定條件下，太個性化的疫苗不太適合商業化。深圳昂瑞生物醫藥技術有限公司（OncoVent）採用的抗體疫苗技術，選用的抗原一般是基於大量的基礎生物學或臨床醫學驗證的，通過抗體和抗原結合，形成抗原-抗體複合物，來獲得新抗原（Neoantigen），見圖1。最近完成的卵巢癌FDA IIb期臨床試驗已經證明：我們抗CA125抗原的抗體疫苗Oregovomab，與卵巢癌一線化療聯合用藥，能夠明顯提高病人的總體生存率（OS），而這個臨床實驗是在沒有檢測點抑製劑的參與下完成的。

在腫瘤細胞表面含有一些腫瘤特異性抗原，通過化療，腫瘤表面的特異性抗原會脫落並遊離出來。此時，加入我們的抗體疫苗Oregovomab（Xenotypic IgG1，鼠源抗體），抗體能夠和遊離出的腫瘤表面特異抗原能夠結合形成抗原-抗體複合物，使原有的抗原結構發生改變，成為新抗原（Neoantigen）。新抗原能夠重新激活抗原呈遞細胞（APC）, T4和T8細胞，激活人體自身免疫系統，殺死腫瘤細胞。

Oregovomab單抗是一種高親和力的單克隆抗體（Mab B43.13），它能夠與腫瘤相關抗原CA-125（也稱：MUC 16）相結合，進而啟動針對這個糖蛋白的級聯瀑布式免疫反應。CA125不僅表達於卵巢上皮惡性腫瘤的表面，也能夠脫落於循環血中。深圳昂瑞研製的單抗藥物Oregovomab是作為疫苗 (Immunologic agent)，而不是作為阻斷腫瘤靶點的抑製劑來殺死腫瘤細胞。

臨床驗證

a）試驗設計（QPT-ORE-002）

b）給葯設計

對照組進行常規化療（6個療程，靜脈注射卡鉑和紫杉醇），試驗組進行常規化療+ Oregovomab（肌肉注射），在第1、3、5個療程及化療第十二周聯合SOC給葯，給葯結束後，隨訪3年，見圖2。

c）試驗初期結果

QPT-ORE-002試驗入組病人是新診斷出的晚期已轉移（FIGO stage III/IV) 且表達CA125的卵巢癌患者。共有97例新確診的存在轉移的卵巢癌晚期（III期 和 IV期）病人入組，經安全評估有95位病人能夠參與實驗。療效分析顯示在化療聯合免疫治療組病人的臨床複發、無瘤生存率和總生存率與單獨應用化療組之間存在明顯的統計學差異。

安全性分析顯示兩組之間的不良事件、相關不良事件及嚴重不良事件的發生率沒有明顯差異。

本研究可能為Oregovomab單抗作為卵巢癌的一線用藥提供了明確的路徑，然而後續的遠期臨床數據收集需要更長時間的觀察。Roberto Angioli 和 Giovani Scambia教授作為共同的研究者，該研究結果將會被公布在一個即將召開的全球惡性腫瘤會議中。

d）與Checkpoint 抑製劑聯合用藥

深圳昂瑞（OncoVent）同時計划進行抗體疫苗+Checkpoint抑製劑聯合用藥的臨床試驗，以增強病人免疫反應和臨床有效率。深圳昂瑞CEO 史躍年博士強調，「激活腫瘤抗原免疫特異T細胞應答和Checkpoint抑製劑抑制腫瘤微環境之間存在一種平衡，如果能夠有效的激活腫瘤抗原的特異T細胞產生應答, 使平衡傾向於T 細胞激活, 即使不考慮Checkpoint，也可達到很好的腫瘤免疫治療效果」。目前Oregovomab與PD-1的聯合治療臨床實驗正在計劃中，預計2017年初啟動。

e）III期臨床

深圳昂瑞計劃在現階段IIb期臨床實驗已結束， Oregovomab將以商品級抗體產品的最佳組合方式為目的進行III期臨床研究。

抗體疫苗創新性

Oregovomab的臨床設計開發主要創新性在於：

1) 單抗藥物作為疫苗 (Immunologic agent) 而不是作為阻斷腫瘤靶點的抑製劑。這反應在臨床實驗設計中很大的區別：相對腫瘤靶點抑製劑的藥物，如PD-1的抑製劑Opdivo的用藥量3 mg/kg (每個病人用藥量大約在200 mg)，Oregovomab作為疫苗的用藥劑量很低（每個病人用藥量只2 mg）

2) 作為腫瘤疫苗更有效的激發人體對腫瘤的免疫反應，Oregovomab 是非人源化的Xenotypic（鼠源）抗體

3) 臨床試驗證明：卵巢癌一線化療藥物是腫瘤治療性疫苗Oregovomab很有效的免疫刺激劑／佐劑(Adjuvant)。所以腫瘤疫苗Oregovomab必須要與一線化療藥物同時聯合用藥，使腫瘤疫苗Oregovomab有可能成為卵巢癌的一線用藥

Oregovomab作為腫瘤疫苗與卵巢癌一線化療藥物（Paclitaxel和Carboplatin） 同時聯合用藥的臨床結果表明：

1) Oregovomab表現出很好的安全性

2) Oregovomab不僅可以誘髮針對卵巢癌腫瘤抗原CA125 (MUC16) 的特異細胞免疫反應，而且還可以增加病人的生存率(PFS, OS)

深圳昂瑞已經明確了以卡鉑-紫杉醇為代表的一線化療方案結合Oregovomab進行精確的順序化治療能夠相較於單獨化療明顯改善治療效果，而且在預先設定的疾病中探索選擇性免疫輔助劑及檢查點抑製劑用於評Oregovomab的應用。

公眾號ID：OncoVent