Nat Med：以全新視角分析古老癌基因

KRAS是癌症發生過程中最常見的一種突變基因，同時也是被科學家們廣泛研究的一種基因，在PubMed上搜索KRAS關鍵詞可以得到9000多條搜索結果，大部分的研究都重點分析了該基因在突變狀態下的致癌角色，但一種基因轉變成為癌基因或許有多種方法。

圖片來源：Susanna M. Hamilton, Broad Communications

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自MIT博德研究所和哈佛大學的研究人員對致癌基因在正常狀態下（野生型形式）的癌症進行了研究，這種基因會不斷複製，就好像癌細胞會存在一百甚至更多的基因拷貝一樣，研究者發現，這種腫瘤或許比我們認為的更要常見，而且他們也能夠提出治療這種癌症的獨特方法。

當KRAS發生突變時，細胞就會產生正常的蛋白產物，但這種蛋白通常會處於活性狀態，其會告訴細胞不斷生長和分裂；當KRAS並未突變但卻發生增殖時，最後的結果也是相同的，即細胞會過度生長，但其機制似乎有點不同，由於相比正常狀態下細胞會產生更多的基因拷貝，因此其就會產生大量的KRAS突變，同時還會壓制細胞中的生長信號。

利用來自癌症基因組圖譜和其它大規模癌症基因組資料庫中的數據，研究人員發現，大部分的食管癌、胃癌和卵巢癌都含有大量野生型的KRAS副本，比如17%的食管腺癌都以KRAS的複製為主要特徵，而且10%的嚴重卵巢癌也是如此。研究人員深入分析了阻斷腫瘤中KRAS的方法，KRAS蛋白本身就是一種非常難以靶向作用的靶點，然而對於這些攜帶KRAS放大效應的癌症，研究人員意識到他們需要嘗試同時利用兩種方法來靶向攻擊KRAS。1）通過干擾名為SHP2的蛋白來維持基因處於關閉狀態，SHP2能夠開啟其活性；2）通過阻斷名為MEK的通路來抑制KRAS蛋白的生長信號，讓細胞「休息」。

在實驗室研究和動物模型研究中，上述兩種方法就能夠明顯阻斷KRAS效應放大的胃癌細胞的生長，基於本文研究結果，後期研究人員還將通過更為深入的研究，利用一種較為常見但並未被識別的腫瘤機製作為靶點，開發治療多種癌症的新型療法。

原始出處：

Gabrielle S. Wong, Jin Zhou, Jie Bin Liu, et al.Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition.Nature Medicine(2018) doi：10.1038/s41591-018-0022-x