結直腸癌靶向治療個體化檢測—KRAS，NRAS 與BRAF基因突變檢測

07-03

一、結直腸癌與腫瘤靶向治療概述

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是常見的消化道惡性腫瘤。在我國常見惡性腫瘤死亡中，結直腸癌患者在男性占第五位，女性占第六位。發病多在60~70歲，且男性發病率高於女性。結直腸癌早期診斷不明確，癌細胞轉移率高,預後效果差，導致大多數患者發現時多為晚期。傳統同病同治的治療手段忽略了患者的個體差異，往往治療效果不佳。個體化治療通過相關基因的檢測，可以幫助患者選擇合適的靶向藥物，提高治療的針對性，最大程度的延長患者的生存期。分子靶向藥物已成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案。目前針對結直腸癌靶向治療的藥物主要為抗EGFR(表皮生長因子受體，Epidermal growth factor receptor，EGFR)單抗（西妥昔單抗和帕尼單抗）。多項研究表明，抗EGFR單抗的治療療效與RAS(KRAS與NRAS)和BRAF基因型密切相關。

二、KRAS、NRAS和BRAF基因型與靶向藥物療效的相關性

1. KRAS與BRAF基因的概述

RAS(KRAS與NRAS)與BRAF基因均為原癌基因，分為野生型和突變型。在正常人群基因組中，RAS與BRAF基因通過EGFR/RAS/RAF/MAPK信號通路來調控細胞的生長、分化和凋亡。當RAS與BRAF基因在各種內外誘因的誘導下發生突變時，不受上級EGFR信號的調控，保持該信號通路的持續活化狀態，從而使得細胞過度的增殖，血管生成，最後導致腫瘤的發生與轉移。

2. KRAS、NRAS與BRAF基因型與靶向藥物療效密切相關

靶向藥物的治療有效性受RAS和BRAF基因狀態的影響。RAS與BRAF基因突變都會導致EGFR靶向藥物無效或者療效差。有文獻報道，在結直腸癌患者中約30%～55%伴有KRAS基因突變，約1%～6%NRAS基因突變。研究表明西妥昔單抗僅對KRAS基因野生型的腫瘤患者有效。美國和歐洲已明確指出KRAS與NRAS基因雙重野生型患者可從EGFR抑製劑治療中獲益。進行RAS基因突變檢測已經成為結直腸癌患者選擇最佳一線治療方案的關鍵策略。研究表明部分KRAS基因野生型患者對帕尼單抗單治療效果不理想，與其下游基因——BRAF的突變有關。BRAF基因在結直腸癌的突變率為8%～14％。通過應用BRAF抑製劑 (索拉非尼和多吉美)患者可恢復對西妥昔單抗或帕尼單抗的敏感性。BRAF基因突變往往是預後不良的指標。美國國家癌症綜合治療聯盟（NCCN）2016年結腸癌治療指南指出，推薦使用抗EGFR單抗進行治療之前，先對患者進行KRAS、NRAS和BRAF基因突變檢測。

三、KRAS、NRAS與BRAF基因突變檢測的臨床意義

（1）聯合檢測KRAS、NRAS與BRAF基因有無突變，可以篩選出抗EGFR靶向藥物治療有效的結直腸癌患者。只有野生型KRAS、NRAS和BRAF基因的患者建議使用EGFR靶向藥物治療。

（2）聯合檢測KRAS、NRAS與BRAF基因有無突變，選擇合適的靶向藥物，進一步實現腫瘤病人的個體化治療，延長患者生存期。

（3）檢測BRAF基因有無突變可判斷預後。