成人炎症性腸病處理指南

成人炎症性腸病處理指南

英國胃腸病學會炎症性腸病組

摘自《國外醫學·消化系疾病分冊》2005 年　第25 卷　第2 期

潰瘍性結腸炎(UC) 和克羅恩病(CD) 總稱為炎症性腸病( IBD) , IBD 病情複雜,臨床處理差異大。本指南為英國臨床醫師和與IBD 處理有關的專業人員提供的按臨床試驗規範( GCP) 標準進行研究和治療的循證文獻。本指南旨在使IBD 的處理具有一致性,但不必將其作為所有患者處理的標準。每一病例應根據可獲得的所有臨床資料進行處理,應該探詢患者的意願,治療方案應由患者和健康專家聯合制定。

本指南中推薦的證據級別:

A 級———至少有一項隨機對照的臨床試驗可作為特別推薦的高質量、一致性文獻的一部分(證據分類Ⅰa 和Ⅰb) 。

B 級———對考慮中的問題,可獲得未隨機化的臨床研究(證據分類Ⅱa , Ⅱb 和Ⅲ) 。

C 級———當缺少可直接應用的高質量臨床研究時,要求證據來自專家委員會的報告或意見,或著名專家的臨床經驗(證據分類Ⅳ) 。

一、潰瘍性結腸炎的藥物治療

治療方案取決於疾病活動度和疾病範圍。疾病活動度最好用臨床活動指數(推薦Truelove &Witt s 活動指數或簡化的臨床結腸炎指數) 進行客觀評估。重度患者需住院,輕/中度患者一般在門診處理。疾病範圍可以粗略地分為遠段結腸炎和廣泛性結腸炎。局部適用於部分活動性患者,通常適用於直腸炎和多數病變延伸至乙狀結腸的患者。對病變更廣泛者,主要是經口服或腸外途徑治療,雖然有些患者可能從局部治療中額外獲益。

(一) 活動性左半結腸或廣泛性UC

本指南中左半結腸UC 定義為病變近端不超過結腸脾曲,而廣泛性UC 指病變近端超過結腸脾曲。疾病活動性必須經腸鏡檢查證實,並排除感染。治療包括:

1. 美沙拉嗪(mesalazine) 2～4 g/ d 或倍沙拉德(balsalazide) 6. 75 g/ d 是輕2中度活動性UC 有效的一線治療(A 級) 。

2. 奧沙拉嗪(olsalazine) 1. 5～3 g/ d 在全結腸炎中腹瀉發生率更高(A 級) ,最好用於左半結腸病變者或不能耐受其他5-氨基水楊酸(5-ASA) 製劑者。

3. 柳氮磺胺吡啶( SASP) 比新的5-ASA 製劑有更高的不良反應發生率(A 級) 。SASP 對選擇性患者,如那些伴有反應性關節炎者,可能有益。

4. 強的松龍40 mg/ d 適用於需要快速見效的患者,或輕/ 中度活動性病變用恰當劑量美沙拉嗪治療無效者(B級) 。

5. 強的松龍應根據疾病嚴重程度和患者應答逐漸減量,一般在8 周以上。減量太快與早期複發相關(C 級) 。

6. 不希望長期用糖皮質類固醇激素(以下簡稱激素) 治療。慢性活動性激素依賴者應用硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 或6-巰基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 治療(A級) 。

7. 上述藥物可以加局部製劑(激素或美沙拉嗪) 。雖然局部製劑不能單獨奏效,但一些受直腸癥狀困擾的患者可能受益(B 級) 。

8. 環孢素可能對重度、激素抵抗的結腸炎有效(A 級) 。

推薦:

在討論了不同治療方案並考慮了患者的意見後,活動性左半結腸或廣泛性UC 必須用口服氨基水楊酸或激素治療,以使癥狀迅速緩解。

(二) 活動性遠段UC

遠段結腸炎指乙結腸-降結腸連接部以下的結腸炎,包括直腸炎。遠段UC 治療方案選擇中,患者喜好對治療影響較廣泛性結腸炎大。局部治療的劑型須根據近端炎症累及的範圍(栓劑用於直-乙結腸連接部病變,泡沫或液體灌腸劑用於更近端部位的病變) 和患者喜好(塞入或灌腸) 決定。

1. 局部美沙拉嗪1 g/ d (視病變範圍選擇劑型) 聯合口服美沙拉嗪2～4 g/ d ,或奧沙拉嗪1. 5～3g/ d ,或倍沙拉德6. 75g/ d (A 級) 為輕-中度病變有效的一線治療(A 級) 。

2. 局部治療激素療效遜於美沙拉嗪,前者可用於局部美沙拉嗪不耐受者的二線治療(A 級) 。

3. 口服美沙拉嗪與局部美沙拉嗪或局部激素聯合治療病情無改善者,應該口服強的松龍40mg/ d 治療。局部用藥可作為輔助治療(A 級) 。

4. 強的松龍應根據病變嚴重程度和患者應答逐漸減量,一般在8 周以上(C 級) 。

5. SASP 2～4 g/ d 比新的5-ASA 製劑不良反應發生率更高(A 級) 。SASP 對選擇性患者,如那些伴有反應性關節炎者,可能有益。

6. 局部美沙拉嗪或口服美沙拉嗪單獨應用均有效,但效果較聯合應用差,因此聯合應用是恰當的(B 級) 。

7. 近段結腸便秘應該用導瀉藥治療(C 級) 。

推薦:

活動性遠段結腸炎應該局部美沙拉嗪或局部激素聯合口服美沙拉嗪或口服激素治療,以使癥狀迅速緩解。

(三) 重度UC

對聯合口服最大劑量美沙拉嗪和/ 或激素,加用或不加局部治療均無應答者,或按照Trudlove &Witt s 標準屬重度UC(腹瀉> 6 次/ d ,有明顯粘液血便;體溫> 37. 5°C 至少持續2 d 以上;脈博> 90 次/ min ;血紅蛋白< 100 g/ L ;血沉>30 mm/ h) 的患者,必須接受靜脈強化治療。監測脈率、排便頻率、C 反應蛋白和腹部平片有助於識別需要結腸切除者。必須與處理UC 有專長的外科醫師保持密切聯繫。急性起病的UC 有時與感染性結腸炎難以鑒別,但激素治療不必等待至糞便微生物檢查結果出來後實施。重度UC 治療措施包括:

1. 每天體檢,評估腹部壓痛反跳痛。恰當的內外科聯合處理。

2. 每天4 次記錄生命體征,如有惡化,增加記錄次數。

3. 以圖表記錄大便次數和特徵,包括有無血便和糞便性狀。

4. 每24～48 h 檢測全血細胞計數、血沉、C 反應蛋白、血清電解質、白蛋白和肝功能試驗。

5. 如果有結腸擴張(橫結腸直徑E5. 5 cm) ,每d 攝腹部平片;如果沒有結腸擴張,但臨床癥狀惡化,進一步的攝片評估必須降低結腸擴張標準。

6. 靜脈補充液體和電解質,糾正和防止脫水或電解質失衡,輸血維持血紅蛋白> 10 g/ dl 。

7. 皮下注射肝素,以降低血栓栓塞的危險性(B 級) 。

8. 如果患者營養不良應給予營養支持(腸內或腸外途徑) (C 級) 。

9. 靜脈給予激素,氫化考的松400 mg/ d 或甲基強的松龍60 mg/ d (B 級) 。更大劑量激素不能增加療效,但較低劑量則療效下降(A 級) 。

10. 抗膽鹼葯、止瀉藥、非甾體類抗炎葯(NSAID) 和阿片類葯有促髮結腸擴張的危險,應停用(B 級) 。

11. 已口服氨基水楊酸類藥物者應繼續服用,雖然在重度UC 中研究有限(C 級) 。

12. 局部治療(激素或美沙拉嗪) 如能耐受就應保留,雖然在急性重度UC 中的研究有限(C 級) 。

13. 只有考慮到有感染或手術前才立刻靜脈給予抗生素(C 級) 。甲硝唑靜脈給葯和萬古黴素口服的臨床對照試驗對急性重度UC 均未顯示益處(A 級) 。

14. 如果有中毒性巨結腸的證據(結腸直徑E 5. 5 cm 或盲腸> 9 cm) ,應立即轉外科。發現結腸擴張進行手術的緊急程序取決於患者的條件:擴張越大,全身中毒癥狀越重,手術必須越快進行,但激素治療可掩蓋癥狀(C 級) 。對輕度擴張的選擇性患者可以進行預期的治療。任何臨床、實驗室或影像學檢查提示病情惡化時都應該立即行結腸切除(C 級) 。

15. 強化治療的第3 d 進行客觀地再評估。連續3 d 大便次數> 8 次/ d 或C 反應蛋白> 45 mg/ L ,預示85 %的患者需要手術。激素靜脈給葯超過7～10 d 並無益處(B 級) 。

16. 如果最初3 d 治療無改善,可考慮結腸切除或靜脈環孢素2 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 治療(A 級) 。誘導緩解後環孢素口服3～6 個月是恰當的(B 級) 。單獨靜脈環孢素治療可與甲基強的松龍媲美,但其潛在的不良反應決定其罕有單獨用於一線治療(A 級) 。

推薦:

重度潰瘍性結腸炎必須由胃腸病學家與結直腸外科醫師聯合處理。必須不斷告知患者治療情況和預後,包括25 %～30 %的機會需要結腸切除。

(四) 維持緩解

一般對所有患者都推薦終生維持治療,特別是左半結腸或廣泛性UC 和一年複發一次以上的遠段結腸炎患者。對不願服藥且緩解已2 年的遠段結腸炎患者,停葯可能是合理的。然而有證據顯示維持治療可降低結直腸癌發生的危險性,UC 維持緩解的治療包括:

1. 可考慮口服美沙拉嗪1～2 g/ d 或掊沙拉德2. 5 g/ d作為一線治療(A 級) 。

2. SASP 2～4 g/ d 比新的52ASA 藥物副作用發生率更高(A 級) 。SASP 對選擇性患者,如那些伴有反應性關節炎者,可能有益。

3. 奧沙拉嗪1. 5～3 g/ d 在全結腸炎中腹瀉發生率更高(A 級) ,最好用於左半結腸病變或不能耐受其他52ASA 者。

4. 局部美沙拉嗪1 g/ d 可用於口服或不口服美沙拉嗪的遠段結腸炎患者,患者對局部用藥抱怨少(A 級) 。

5. 所有劑型的氨基水楊酸類藥物都與腎毒性有關,可為特發性,也有部分與劑量相關。腎毒性反應罕有發生,但已

有腎疾病患者危險性增加。間斷檢測肌酐是明智的(可1次/ 年) ,雖然沒有證據顯示監測是必要和有效的。如果腎功能損害,氨基水楊酸類藥物須停用(C 級) 。

6. 雖然有些較少複發(特別是病變範圍局限者) 的患者不維持治療也可保持緩解,但多數患者需終生治療(C 級) 。

7. 氨基水楊酸類藥物維持治療的優缺點最好與患者談清楚,尤其是患者已緩解相當長時間( > 2 年) (B 級) 。

8. 激素對維持緩解無效(A 級) 。

9. 硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 或62巰基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 對UC 維持緩解有效(A 級) 。然而,考慮到其毒性,必須在足夠劑量的氨基水楊酸藥物治療仍頻繁複發或不能耐受52ASA 治療的患者才給予(C 級) 。通常的用法是繼續氨基水楊酸類藥物治療,加用硫唑嘌呤,但一些必要的證據有限。

10. 胃腸道不耐受硫唑嘌呤的患者可在考慮其他治療或手術前小心地試用62巰基嘌呤(B 級) 。

推薦:

潰瘍性結腸炎患者通常必須接受氨基水楊酸、硫唑嘌呤或62巰基嘌呤維持治療,以降低複發危險性。

二、克羅恩病的藥物治療

CD 嚴重度的評估較UC 更難。一般原則是在與患者決定治療方案前綜合考慮病變部位(迴腸、回結腸、結腸、其他) 、類型(炎症、狹窄、瘺管) 和活動性。必須考慮到CD 存在一些癥狀不能以疾病活動進行解釋的情況(如細菌過度生長、膽鹽吸收障礙、纖維化狹窄、動力障礙、膽結石) 。激素治療前應證實疾病的活動性(常用C反應蛋白或血沉作判斷) 。每一CD 患者在其一生中有許多次檢查,但影像學檢查(結腸鏡、小腸造影) 無須重複,除非影像學檢查結果可能改變治療方案或依據檢查結果決定是否手術。

(一) 活動性迴腸/ 回結腸/ 結腸病變

必須鼓勵患者積极參与治療決定,如大劑量氨基水楊酸、不同的激素製劑、營養治療、抗生素、新的生物製劑或手術。Infliximab 將在後面考慮。

1. 輕度回結腸CD ,初始治療用大劑量美沙拉嗪(4 g/ d)可能已足夠(A 級) 。

2. 中2 重度患者或對口服美沙拉嗪無應答的輕2中度回結腸CD ,口服激素為強的松龍40 mg/ d 是恰當的(A 級) 。

3. 強的松龍應根據病變嚴重程度和患者的應答逐漸減量,一般在8 周以上(C 級) 。減量太快與早期複發相關(C級) 。

4. 布地奈德(budesonide) 9 mg/ d 適用於孤立的中度活動的回盲腸病變,但療效稍遜於強的松龍(A 級) 。

5. 激素(氫化考的松400 mg/ d 或甲基強的松龍60 mg/d) 靜脈給葯適用於重度患者(B 級) 。提倡同時靜脈給予甲硝唑,因為疾病活動和並發敗血症的鑒別可能有困難。

6. 要素或合成飲食治療較激素療效低,但可用於一些選擇性CD 活動患者的誘導緩解,包括對激素治療有禁忌或本人希望避免激素治療者(A 級) 。

7. 要素或合成飲食是適當的輔助治療(C 級) 。

8. 全腸外營養對複合性瘺管是適當的輔助治療(B 級) 。

9. SASP 4 g/ d 對活動性結腸病變有效,但考慮到其不良反應發生率高,不推薦作為一線治療。但對選擇性患者可能是恰當的(A 級) 。

10. 甲硝唑10～20 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 雖然有效,但考慮到其潛在的副作用,通常不推薦作為CD 的一線治療(A 級) 。在一些結腸病變或治療抵抗或希望避免激素治療的選擇性

患者中有其作用。

11. 局部美沙拉嗪對輕-中度活動的左半結腸CD 可能有效(B 級) 。

12. 硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg - 1 ·d - 1 或62巰基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg - 1 ·d - 1 作為輔助治療和作為激素免除劑可以用於活動性CD(A 級) 。然而它起效緩慢不能單獨治療(A 級) 。

13. Infliximab 5 mg/ kg 有效(A 級) ,但有梗阻癥狀的患者最好不用。

14. 藥物治療無效者須考慮手術。對病變局限於迴腸或回盲腸的患者,手術作為首要治療可能是恰當的(C 級) 。

推薦:

用大劑量美沙拉嗪、激素、營養或手術治療作為活動性迴腸或回結腸克羅恩病的初始治療,應適合疾病的嚴重度和考慮患者的意見。

(二) 瘺管和肛周疾病

活動性肛周疾病或瘺管常與胃腸道其他部位活動性CD相關。初始目標應該是治療活動性CD 和膿毒血症。對於更複雜的瘺管病變,處理手段包括確定解剖位置、營養支持和可能的手術。MRI 和麻醉下檢查對肛周疾病尤有幫助。

1. 甲硝唑400 mg 每d 3 次(A 級) 和/ 或環丙沙星500mg 每d 2 次(B 級) 是簡單肛周瘺管恰當的一線治療。

2. 硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 或62巰基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 對簡單肛周瘺管或排除了遠處梗阻和膿腫的腸2皮膚瘺管可能有效(A 級) 。

3. Infliximab (5 mg/ kg 於0 、2 、6 周注射3 次) 應用於對其他治療無效的肛瘺或腸-皮膚瘺,必須作為包括免疫調節劑和手術治療策略的一部分(A 級) 。

4. 手術包括掛線引流、瘺管切除等,聯合藥物治療,適合於持續或複雜的瘺管(C 級) 。

5. 要素飲食或腸外營養作為輔助治療而不是單獨治療發揮作用(B 級) 。

推薦:

必須進行藥物和手術聯合治療肛周克羅恩病的臨床對照試驗。

(三) 其他部位CD

同樣的一般治療原則適用於胃十二脂腸或瀰漫性小腸病變,雖然沒有這些部位的隨機對照臨床治療試驗。

1. 口腔CD :最好與口腔內科專家聯合處理。局部應用激素、局部應用他克莫司( tacrolimus) 、病灶內注射激素、腸內營養和infliximab 可能均有治療作用,但缺乏隨機對照的臨床試驗。

2. 胃十二指腸CD :質子泵抑製劑常能緩解癥狀。手術困難而且可能並發瘺管。

3. 瀰漫性小腸CD :可考慮聯合或不聯合注射氟羥強的松龍行狹窄擴張或狹窄成形術,手術前後通常需營養支持。其他手段,包括infliximab 和手術聯合治療殘存狹窄,正在研究中。

(四) 維持緩解

藥物治療的效果似乎取決於是否藥物或手術治療能得到解緩、複發的危險性和病灶的部位。停止吸煙可能是維持緩解最重要的因素。降低CD 複發危險性的措施包括:

1. 所有吸煙者都必須強烈勸止(A 級) ,並為此提供幫助(勸告、尼古丁貼劑或替代品) 。

2. 美沙拉嗪益處有限,劑量< 2 g/ d 無效,需要激素誘導緩解者無效(A 級) 。

3. 硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 或62巰基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg - 1 ·d - 1 有效,但因有潛在毒性,保留作為二線治療(A 級) 。

4. 對甲氨喋呤肌注有應答的活動性患者,甲氨喋呤(15～25 mg/ 周肌注) 維持有效(A 級) 。甲氨喋呤適用於硫唑嘌呤/ 6-巰基嘌呤治療不耐受或失敗者(B 級) ,但需與患者討論甲氨喋呤的潛在毒性和其他治療方法(包括手術) 後進行。應用甲氨喋呤後3 d 起補充葉酸5 mg ,每周一次,可減少不良反應。甲氨喋呤皮下或口服給葯可能都有效(B 級) 。

5. 對初治治療12 周有應答的患者, Infliximab 5 ～ 10mg/ kg 每8 周一次維持有效,可用至44 周(A 級) 。最好將其作為治療策略包括免疫調節劑治療的一部分,但此前需與患者討論包括手術在內其他治療選擇(B 級) 。

6. 不推薦SASP(A 級) 。

7. 雖然一些慢性活動性疾病患者表現出激素依賴,但激素包括布地奈德維持無效(A 級) 。

推薦:

吸煙的克羅恩病患者必須提供幫助戒煙。如果停用激素後複發> 1 次/ 年,免疫調節劑硫唑嘌呤、62巰基嘌呤或甲氨喋呤治療通常是恰當的選擇。

(五) 慢性活動性和激素依賴性病變不期望發生長期激素治療的情況。對激素應答差的患者可分為激素抵抗和激素依賴。激素抵抗定義為恰當劑量和療程的強的松龍( E 20 mg/ d 持續E 2 周) 治療疾病仍活動。激素依賴定義為激素劑量低於20 mg/ d 或激素停葯6周內複發。這些患者如果不能立即進行手術就應該考慮免疫調節劑治療。

1. 對激素依賴者,硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1}或6-巰基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 是一線選擇藥物(A 級) 。

2. 建議監測全血細胞以發現中性粒細胞缺乏,但沒有證據證明這樣做有效,因為嚴重的中性粒細胞缺乏和膿毒血症可能迅速發生。全血細胞檢查最好在治療開始4 周內進行,以後每6～12 周一次,也可以更頻繁檢測。治療前常規檢查巰基嘌呤甲基轉移酶活性可能發現部分(但不是全部) 有發生中性粒細胞缺乏危險性的患者,但對此尚有爭議,不能作為推薦。大量系列報道顯示,不檢測巰基嘌呤甲基轉移酶應用硫唑嘌呤仍然安全。

3. 甲氨喋呤25 mg/ 周肌注,16 周后改為15 mg/ 周,對慢性活動性疾病有效(A 級) 。口服甲氨喋呤對多數患者有效(B 級) 。

4. Infliximab (5 mg/ kg) 必須用於抵抗或不耐受激素、美沙拉嗪、硫唑嘌呤/ 6-巰基嘌呤、甲氨喋呤以及不適宜手術的中2重度CD 患者(A 級) 。

推薦:

對撤除激素後疾病活動度惡化者,應該試用硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤或甲氨喋呤免疫調節劑治療。

三、炎症性腸病的手術治療

(一) 一般原則

藥物強化治療無應答的UC 應該建議手術。最好由胃腸病醫師和結直腸外科醫師與患者共同作出手術決定。其他情況如異型增生或癌變、疾病控制差、慢性UC 急性發作或結腸切除後殘留結腸UC 的急性發作,都應該就選擇手術治療的問題進行商議。CD 患者施行手術應該只對有癥狀者而不是無癥狀者,術前進行影像學鑒別,因為有穿透可能,術後通常會複發。腸段切除必須保守。有關IBD 手術選擇和手術操作的隨機對照臨床試驗很少。一般原則如下:

1. 需要手術的IBD 患者最好在對IBDD 有興趣的外科醫師和胃腸病學家共同關心下治療(C 級) 。

2. 術前必須由擅長於造瘺治療的臨床結直腸護理專家執行商議和造瘺部位標記(C 級) 。

3. IBD 患者剖腹探查的通常採用中間切口(B 級) 。4. 急性爆發性UC 或CD 選擇次全結腸切除,保留一長段直腸,將其整合入腹切口下端或將其取出做成粘液瘺管,以利於今後直腸切除和並將腹腔內裂開的危險性降至最低(B 級) 。

未完待續