從上游探索減重手術治療代謝綜合征的機制

作者：朱江帆

文章來源：中華消化外科雜誌,2017,16(6)

1995年美國北卡羅琳娜州Vidant醫學中心Pories醫師發現肥胖症合併糖尿病的患者行胃旁路術後血糖恢復正常。自此，以減輕體質量為目的的減重外科，成為兼顧減重和治療代謝性疾病的減重與代謝外科。肥胖症伴有的代謝性疾病(包括2型糖尿病、高血壓病、多囊卵巢綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征等)多在減重手術後短期即得以治癒或明顯緩解。這一現象吸引了眾多研究者的注意，並做了大量研究工作，試圖找出原因。

目前，研究者對減重手術治療代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的機制了解仍然非常有限。儘管目前減重手術技術已經非常成熟，但術後仍會出現各種併發症以及術後解剖學、生理學改變。因此，手術並非治療肥胖症及其伴有MS的終極方法。明確胃處於"上游"地位的確切機制，就有可能研髮針對肥胖症及其伴隨MS的藥物，而這類疾病的手術治療有可能將成為歷史。

目前減重手術治療MS的可能機制主要包括：熱卡攝入減少或體質量減輕，前腸－後腸理論，血清膽汁酸代謝假說及手術導致的腸道細菌菌群改變。上述假說均討論減重手術引起的"下游"病理生理學改變(激素、膽汁酸或細菌)，不能完全解釋3種減重手術方式(胃旁路術、胃束帶術和胃袖狀切除術)均能治療MS的原因。筆者從"上游"器官胃研究減重手術治療MS的機制，旨在探討術後MS改善的根本原因。

一、體質量減輕與術後熱卡攝入減少

減重手術後MS的緩解可能與手術導致熱卡攝入減少及體質量減輕直接相關。然而，術後短時間即可發生血糖下降，此時患者體質量尚未顯著降低。因此，減重手術後短時間內的代謝改善獨立於體質量丟失。熱卡攝入減少會增加肝臟胰島素敏感性。

一項比較肥胖症伴有2型糖尿病患者限制熱卡攝入與胃旁路術的研究結果顯示：兩種方式均可導致血糖明顯下降，然而，單純熱卡攝入限制的患者其血糖控制程度低於胃旁路術。此外，常用的3種減重手術方式術後都有熱卡攝入減少的作用。依據熱卡攝入減少的假說，3種減重手術應該有同等程度控制血糖的作用。然而，有研究結果顯示：胃旁路術血糖控制效果優於胃束帶術和胃袖狀切除術。

一項減重手術治療不同肥胖程度2型糖尿病的對照研究結果顯示：儘管兩組患者手術方式相同、術後熱卡攝入減少程度一樣，減重手術對高BMI 2型糖尿病患者(>30 kg/m²)的血糖控制效果優於低BMI患者。此外，其他腹部手術後患者亦有熱量攝入減少，如肝切除術、結直腸切除術或複雜膽道手術，然而此類手術並無控制血糖的療效。相反，由於手術應激反應，血糖還會升高。因此，手術導致的體質量減輕或熱卡攝入減少假說均難以很好地解釋減重手術的代謝調節效應。

二、前腸－後腸理論

前腸－後腸理論是解釋減重手術治療MS的經典理論。胃旁路術後前腸曠置，食物直接進入遠端小腸，導致一系列胃腸道激素改變，從而快速緩解肥胖症伴有的代謝紊亂狀態。然而，經典的前腸－後腸理論不能解釋胃袖狀切除術和胃束帶術也能控制血糖的原因。這兩種手術方式消化道連續性存在，前腸並無曠置，食物並未提前到達後腸。因此，前腸－後腸理論並不能對減重手術後代謝改變進行合理解釋。

三、減重手術後血清膽汁酸改變

有研究結果顯示：胃旁路術後空腹和餐後血清膽汁酸濃度均有顯著升高，而胃束帶術和胃袖狀切除術並無此效應。Gerhard等的研究結果顯示：胃旁路術後糖尿病緩解組空腹膽汁酸濃度較糖尿病未緩解組或無糖尿病組顯著升高。空腹膽汁酸濃度與胰高血糖素樣肽－1(glucagon－likepeptide 1，GLP－1)峰值分泌呈正相關，與餐後2 h血糖濃度呈顯著負相關。然而，胃束帶術後並無空腹膽汁酸濃度升高。

膽汁酸通過L細胞TGR5受體表達調控葡萄糖代謝，且同時增加GLP－1釋放。膽汁酸還誘導迴腸細胞成纖維細胞生長因子19(fibroblast growth factor 19，FGF19)合成與分泌，從而增加胰島素敏感性，調節葡萄糖代謝。然而，胃束帶術後並無FGF19分泌增加。以上研究結果顯示：膽汁酸改變系胃旁路術後的"下游產品"，並非減重手術引起代謝改變的啟動因素。

四、腸道菌群改變

近年來，肥胖症人群腸道菌群的變化引起研究者的廣泛關注。有研究結果顯示：肥胖症人群中厚壁菌與擬桿菌比例增加，細菌的多樣性減少。手術或者飲食控制減輕體質量後，肥胖症人群與普通人群腸道菌群的差別減少。腸道菌群在從食物攝取能量中起著重要作用。

胃旁路術改變了肥胖症患者腸道菌群種類，降低了其從食物獲取能量的能力，或通過產生未知的影響能量消耗信號發揮代謝調節作用。胃旁路術後腸道解剖關係的改變、未消化食物快速進入遠端小腸、膽汁腸肝循環及腸道pH值改變等均會影響腸道菌群的生長。然而，減重手術後腸道生態環境改變與血糖控制的關係尚不十分明確。

五、胃中心假說

目前3種減重手術方式均和胃有關。胃旁路術後食物不再經過胃，胃束帶術和胃袖狀切除術使食物經過胃的容量減少，且速率降低。而其他腹部手術(如肝切除術、結直腸切除術及複雜膽道手術等)則不能降低血糖水平。

Lee等報道了360例伴有糖尿病的胃癌患者行不同胃切除術後血糖控制效果，其研究結果顯示：全胃切除術降低血糖效果優於胃大部切除術，後者又優於內鏡胃部分切除術。不同胃腸道重建方式與降低血糖效果也有明顯關係。Billroth Ⅱ式或Roux－en－Y吻合優於Billroth Ⅰ式吻合。

胃是具有多種已知或未知內分泌功能的器官。筆者前期研究提出胃中心假說解釋減重手術治療MS的機制。胃壁可能存在某種特殊細胞，能產生參與調節重要代謝過程的特殊因子。胃袖狀切除術後胃大彎被切除；胃旁路術後食物繞過胃直接進入小腸；胃束帶術後進入胃內的食物數量減少、速度減慢。3種手術方式均通過不同途徑減少了食物對胃的刺激，導致某種特殊因子分泌減少，從而使胰島素抵抗得以緩解、交感神經張力降低，從而MS得以緩解。

正因為胃這一"上游"器官的切除或曠置，才導致"下游"胃腸道激素、膽汁酸或細菌等的改變。因此，研究者應從"上游"研究減重手術治療MS的機制。如果僅依靠"下游"各種複雜因素改變去進行研究工作，則可能不能發現減重手術後代謝改變的根本原因，陷入不可知論。研究減重手術治療MS機制的目的，即針對減重手術後"上游"激素的改變，生產拮抗藥物，從而實現肥胖症及伴隨代謝性疾病的藥物治療。

六、結語

回顧醫學發展歷程，質子泵抑製劑的發現，改變了潰瘍病的治療方法，胃大部切除術治療胃十二指腸潰瘍成為歷史。抗結核藥物之前，需要胸廓成形術治療肺結核，抗結核藥物的出現結束了這一手術治療方式。在缺乏有效藥物治療肥胖症及其伴有MS的時代，減重手術是行之有效的治療手段，但伴隨各種不可避免的嚴重併發症。

研究減重手術治療MS的機制，明確其根本作用因子，從而研究該因子的針對性藥物，產生取代手術治療的有效方法。因此，研究者應將研究目標定位在胃這一"上游"器官，才有可能發現減重手術後MS得以緩解的根本原因。

參考文獻