【益壽健康】探索人類長壽之路

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王曉冰

一、三種主要的壽命理論

1.端粒理論

端粒理論認，為所有的細胞染色體都有一個端粒，年輕細胞的端粒很長，但在細胞不斷複製的過程中會逐漸變短，當端粒太短時，細胞就會衰老，進而死亡，於是便引起生物和人的衰老和死亡。不過，端粒酶可以延長和保護端粒，因而可以延長壽命。2009年的諾貝爾生理學或醫學獎表彰美國的伊麗莎白·布萊克本、卡羅爾·格雷德和傑克·紹斯塔克，他們發現了端粒和端粒酶保護染色體的機理。

研究還發現，一些動物如燕鷗的細胞端粒比與其同樣大小的其他動物的端粒變短的速度要慢得多，而且燕鷗的端粒酶能對縮短的端粒進行補充或維持端粒的長度。大部分動物在出生後不久端粒酶就失去功能，但燕鷗的端粒酶在整個生命期間都能保持活性，因而能讓端粒維持長度，延緩衰老。其中的原理目前尚沒有揭秘。但是，研究人員通過對渦蟲的研究獲得了一些答案。一種叫做真渦蟲的扁形蠕蟲有著驚人的組織修復能力，把它們切成兩段後，兩邊能再生出新的肌肉、皮膚、腸道甚至完整的大腦，而且這種再生好像能無限地進行下去。此外，它的染色體能主動保持端粒的長度，似乎能讓真渦蟲永生。

不過，研究人員現在對無性和有性繁殖造成的渦蟲的端粒酶基因活性差異的機理並不十分清楚，如果能弄清其中的機理，對生物和人的長壽是有幫助的。

2.長壽基因和衰老基因平衡理論

長壽基因和衰老基因平衡理論是指，人和生物體內有長壽和衰老兩類基因，它們的相互制約和平衡控制著壽命，這兩類基因都不止一個和一種，而是有多種和多個。早在2008年，德國科研人員比較了德國388位逾100歲老人與731位年紀較小者的基因組成，發現100歲老人中頻繁出現一種名為FOXO3A的基因，這種基因中的一種鹼基變異讓人更長壽。同時，該研究對3741名逾95歲日本老人的基因檢測後，也獲得了同樣結論。因此，研究人員認為，FOXO3A基因是長壽基因的一種。

另外，韓國人通過老鼠試驗證明，P62基因也是一種長壽基因。正常老鼠到老年時，體內的P62基因會急劇減少，無法抑制老化。相反，P16則是典型的衰老基因，它編碼的蛋白質會使細胞進入衰老環節，讓人呈現衰老外貌。

3.氧化劑理論

由於細胞中新陳代謝會產生氧化劑，後者可導致細胞的損害，這種損害累積到一定程度就會引起衰老，最後導致生命的終結。因為細胞分解食物獲取能量的過程和持續燃燒過程非常相似，就像火爐里燃燒木柴、煤或燃氣，即便燃料很環保，其氧化燃燒釋放的污染物也可生成氧化劑和自由基，對細胞造成很大傷害。因此，衰老和死亡會不可避免地產生。

研究人員認為，任何針對這幾種長壽和衰老機理的方式，如基因調控和服用藥物都有可能抗禦衰老和延長壽命。

二、表觀遺傳左右壽命

儘管長壽基因和衰老基因功能的平衡影響著人們的壽命，但是要讓基因發揮作用，尤其是讓長壽基因發揮作用，並同時抑制衰老基因的功能，就需要一種調整和修飾基因外觀，從而讓特定基因發揮作用的機制，研究這種機制的科學就是表觀遺傳學（表觀基因組學）。當然，表觀基因組學更為嚴謹和學術的表述是，研究在基因組序列不變的情況下，一些遺傳密碼是如何調控基因表達並可穩定遺傳下去的學科。

例如，DNA的後天性修飾、組蛋白的各種修飾等都是表觀基因組的內容。人們都知道，同卵雙胞胎由於有相同的基因，他們的相貌、性格、身高和行為方式等幾乎一模一樣。但是，生活中也有一些孿生子在成人後出現性格、健康和相貌方面的較大差異。以前，這種現象長期困擾著遺傳學家，現在表觀遺傳已經能解釋這種現象了。

一些遺傳密碼或分子可以在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個體的發育，而且還可以遺傳下去。因此，這類變異被稱為表觀遺傳修飾，也是導致遺傳物質一致的孿生子出現個體差異的主要原因。

長壽和衰老、人類多種重大疾病、幹細胞研究、體細胞重編程研究和大腦功能等，都與表觀遺傳有重要聯繫。一項研究證實，在人類基因組中的1600多萬個位置上，DNA都會通過甲基化的過程而被修飾。但是新生兒DNA的全部可能甲基化的位置約80%被甲基化了，百歲以上老人DNA可能甲基化的位置只有73%被甲基化。總體而言，百歲老人DNA的甲基化區域比新生兒少50萬個，這提示百歲老人存在不適當的基因轉錄模式。此後，科學家又對更多的新生兒和90～99歲老人的DNA進行分析和觀察甲基化的情況。結果發現，90～99歲老人也比新生兒的DNA甲基化減少了。這些結果提出了一種解釋衰老的機理，表觀基因組的一些小變化，如DNA的甲基化，可以隨著時間推移而變化，在導致基因表達和細胞功能更廣泛的變化的同時，影響著人的壽命。

與此同時，另一項研究表明，衰老基因與表觀遺傳存在一種互動關係，這種互動關係可能影響人的壽命。研究人員分析了172對32~80歲的雙胞胎，主要觀察他們的DNA表觀遺傳變化。在進行表觀基因組掃描分析時，研究人員發現了490個與年齡有關的表觀遺傳變化，其中4個基因的表觀遺傳變化與膽固醇、肺功能和女性長壽等有關。這表明，許多與年齡有關的表觀遺傳變化在一個人的整個生命過程中不斷發生，而且，這些變化可能在生命的早期階段就開始了。如果沿著這一思路研究下去，可以幫助了解衰老的機理，從而根據這些機理開發未來抗衰老的藥物和療法。

更為重要的是，也有很多研究表明，人的行為方式也能改變表觀遺傳，即改變某種DNA的修飾，從而延長壽命。因此，表觀遺傳是解開人和生物衰老奧秘的另一條重要線索。

三、清除體內的氧化劑

隨著年齡增長和食物的消化供能，人體內堆積的垃圾和污染物如氧化劑越來越多，從而損壞細胞，促進衰老和死亡。那麼，使用能減少氧化劑的技術或藥物是否能增壽呢？

美國科學家發現，隨著細胞老化，它們調動一種天然抗氧化劑——Lon蛋白酶的能力會大大下降，而Lon蛋白酶負責把損壞的蛋白質分解並清除掉。這就意味著，如果能補充Lon蛋白酶，就有可能延長壽命。

在動物和人的細胞中有線粒體，它是分解和利用能量的中心。在分解和利用能量過程中，氧氣會跑出來與其他元素結合，生成具有破壞性的氧化劑，如過氧化氫，後者能損害或殺死細胞和組織。但是，Lon蛋白酶能從線粒體中清除被氧化了的蛋白質，因而能保護線粒體，並維持線粒體再生。

隨著年齡的增長，線粒體功能隨機體老化而下降，Lon蛋白酶的數量也會減少。正常情況下，當氧化劑攻擊細胞時，細胞會召集Lon蛋白酶抵抗氧化劑。但是，老年人細胞的Lon蛋白酶明顯減少，因而無力對抗氧化劑。

但是，是否可以生產Lon蛋白酶讓人服用來增強細胞的抗氧化能力，從而延緩衰老和延長壽命呢？目前，研究人員的回答是否定的。因為，Lon蛋白酶到達細胞之前，就會被消化系統分解成氨基酸。但是，是否能用注射來避免Lon蛋白酶被破壞呢？研究人員認為，這是一種方向，但還需要大量的研究來證實。不過，通過其他手段提高人體內自身的Lon蛋白酶也是一種方法，當然這也需要研究來證明。

四、藥物的作用

很多人一直相信保健品和藥物可以延年益壽，但是，使用保健品和藥物延長壽命的研究卻一直未能給出滿意的答案。

早在2009年，美國的研究人員就用2000隻實驗鼠進行了延長老鼠壽命的藥物實驗，這種藥物是一種免疫抑製劑——雷帕黴素。此前，曾有研究顯示此類藥物能延長酵母菌、線蟲、果蠅等無脊椎動物的壽命。

研究發現，從小鼠20個月（相當於人類的60歲）開始，將雷帕黴素作為食物補充劑餵食小鼠，可使雄性小鼠的平均壽命延長9%，雌性小鼠延長13%。研究人員認為，雷帕黴素延長小鼠壽命的機理可能與飲食限制法相似，即採取了一種與熱量限制法相同的生化路徑，使得小鼠的細胞分裂繁殖的速度減慢，從而延長了壽命。

但是，主要研究人員大衛·哈里森表示，要想讓人服用這一藥物以延長壽命恐怕難以實現，因為在人年輕時就開始服用這種藥物，會讓人遭受長時間的副作用影響，藥物會抑制免疫系統，從而使得服用該類藥物的人更易遭受感染和傳染病的侵襲。而且，雷帕黴素的用藥量也是一個障礙。人服用雷帕黴素的劑量通常為每天2~5毫克，而給實驗鼠服用雷帕黴素，以延長壽命的劑量高達每天每千克體重2.24毫克，以此觀之，人類難以承受。

既然服用雷帕黴素延長壽命不現實，研究人員的目光又轉移到延長端粒上面來，這就是用一種端粒酶來保護和延長端粒，從而延緩或不讓細胞死亡，以延長壽命。美國哈佛大學的研究人員發現，給老鼠使用端粒酶逆轉錄酶（TERT）能延長其壽命，而TERT也就可以當作一種藥物來使用。

科學家在這些基因工程老鼠皮下植入TERT定時釋放藥物，以重啟它們體內休眠的端粒基因，讓端粒增長。一個月後，老鼠產生了康復跡象，大腦長出新細胞。在兩個月內，注射了TERT的老鼠體內多處長出新的細胞，主要器官的功能改善，身體似乎返老還童，雄鼠還恢復了生殖功能。這項實驗逆轉衰老的結果就如同讓80多歲的老人返回到50歲。

不過，研究人員認為，要把TERT應用於人類也存在很多困難。因為，老鼠一生中都能通過端粒酶來製造端粒，但是人類到成年後便會自動關掉端粒酶的活性，從而防止細胞增長失控而產生癌症。研究發現，人的癌症90%與端粒酶有關。因此，靠使用TERT這樣的藥物來延長壽命也會讓人類陷入另一種危險之中，容易患癌。所以，這類藥物如果不能準確把握分寸，也不是人類服藥來延長壽命的理想選擇。（原載《百科知識》）

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