2015 年肺癌診療指南：共識和爭議

肺癌的規範化診治對提高肺癌患者的預後具有重要意義。對肺癌診療指南的深入解讀有利於加深臨床醫生對肺癌規範化診治的理解。本文對國內外最新的肺癌診治指南作簡要的總結和點評，側重於目前的診療共識和爭議。現整理如下，以供大家學習。

原發性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一。最新的衛生統計年鑒顯示，肺癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第一位。目前常用的肺癌臨床診療指南包括：美國臨床腫瘤學會（ASCO）肺癌診療指南、美國國家綜合癌症網（NCCN）肺癌診療指南、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）肺癌診療指南，以及中國衛生部原發性肺癌診療規範。各個指南在總體原則上並無明顯差異，但在具體的處理細節上有所區別。本文結合最新的診療指南，介紹肺癌臨床研究的共識與爭議，並通過相關的臨床證據進行解讀。

早期非小細胞肺癌（Ⅰ期、Ⅱ期）

共識一：對於早期肺癌，肺葉切除、縱隔淋巴結清掃以期實現 R0 切除是首選的治療方式。在儘可能實現 R0 切除的前提下，施行電視輔助胸腔鏡（VATS）肺葉切除術也是可行的。

爭議一：NCCN 指南認為，除行縱隔淋巴結清掃外，可進行系統淋巴結採樣；IASLC（International Association for the Study of Lung Cancer）則具體規定最少清掃 6 組淋巴結，其中 3 站必須是縱隔淋巴結（包括隆突下淋巴結）。如何在完整切除腫瘤病灶的前提下，最大限度地保存患者的正常肺組織、減少手術創傷是我們的目標，尤其是對於肺功能差的患者具有更大的現實意義。

由此我們提出了亞肺葉切除的概念，包括解剖性肺段切除和肺楔形切除。早期研究顯示，與肺葉切除相比，肺段切除和楔形切除顯著增加局部複發的風險， 因此肺葉切除仍是當前標準的切除方式。但由於 CT 篩查技術的運用，更多的小結節磨玻璃樣（ground glass opacity，GGO）病灶被發現，最近一項針對Ⅰ期肺癌患者的薈萃分析（亞肺葉切除：肺葉切除）納入的 14 項研究（12 項回顧性研究，1 項配對研究，1 項隨機研究）中，903 例患者接受亞肺葉切除，1887 例接受肺葉切除，結果顯示 1、3、5 年生存率差別分別為 0.7%、1.9% 和 3.6%，雖然這些差異顯示亞肺葉切除更優，但均無統計學意義。

以上回顧性研究結果提示，經嚴格的篩選後，符合以下標準的手術人群可以考慮接受亞肺葉切除，如僅為ⅠA 期，直徑 2～3 cm 的小腫瘤，周圍肺腫瘤（可以擴大切除邊緣），CT 圖像表現為以磨玻璃樣病灶為主。但是，若要評價在早期的ⅠA 期患者中亞肺葉切除相對於傳統肺葉切除是否具有更大的優勢， 目前還缺乏確切的前瞻性隨機對照臨床研究數據，而正在進行的亞肺葉切除的臨床試驗 CALBG 140503 和 JCOG0802/WJOG4607L 或許能幫助我們回答這一問題。

共識二：對不能耐受手術的患者，包括我國指南在內的幾大治療指南均推薦進行放療，尤其是將立體定向放療（SABR）作為根治Ⅰ期肺癌的可行手段。

爭議二：對術後輔助放療的適用人群目前還存在爭議。ESMO 指南推薦：腫瘤直徑 > 5 cm 和（或）中央型肺癌，推薦進行常規放療或者加速進程的放療。我國指南及 NCCN 指南推薦：切緣陽性（R1 或 R2）的ⅠB～ⅡB，ⅡB 患者術後可考慮輔助放療。但是常規使用術後放療（post-operative radiotherapy，PORT）的效果尚未經證 實，Ⅰ期和 Ⅱ 期不推薦 PORT 。對於立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SABR）作為根治Ⅰ期肺癌手段是否優於傳統手術治療，目前還存在較大爭議，最近有前瞻性隨機對照研究提示，SABR 的長期療效可能更好，至少是一種選擇，期待更大樣本的隨機對照研究予以證實。

共識三：關於輔助化療在早期非小細胞肺癌治療中的地位。目前的共識一致認為完全切除的ⅠA 期患者不推薦輔助化療，Ⅱ 期患者應常規行輔助化療。

爭議三：對於ⅠB 期患者適用輔助化療的指針目前尚存爭議。我國指南認為：完全切除的ⅠB 期患者，不推薦常規應用術後輔助化療，這個觀點與 ASCO 推薦意見一致。ESMO 的觀點則認為：ⅠB 期腫瘤 > 4 cm 可考慮行輔助化療。NCCN 則推薦ⅠB 期含有以下危險因素的患者需行輔助化療：低分化（肺神經內分泌腫瘤）、血管侵犯、腫瘤直徑 > 4 cm、楔形切除等。關於輔助化療目前指南均推薦以順鉑為基礎的化療方案，僅在用藥方法和用量上存在細微差異。

另外，不以切除修復交叉互補基因 1（excision repair crosscomplementation group 1，ERCC1）等分子的表達情況作為選擇輔助化療的依據，也是幾大指南的共識。至於新輔助化療的地位，目前還存在爭論。ESMO 認為由於新輔助化療與輔助化療在總生存期上無顯著差異，目前一致支持選擇輔助化療；NCCN 則支持對適合的患者行新輔助化療，新輔助化療的推薦方案與輔助化療同為以順鉑為基礎的兩藥方案。

目前的主流觀點都不傾向於將靶向治療藥物列入早期非小細胞肺癌術後的輔助用藥的範疇，所以尚有待前瞻性隨機對照研究結果更多地探索和證實。

可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌

共識四：對可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌（如 T3N1，T1-2N2），目前首選的治療方式是手術切除和術後輔助性化療。在通過術前縱隔鏡等明確 N2 期診斷的前提下，我國的指南與 ESMO 及 NCCN 指南均認為可考慮化療或放化療作為新輔助治療。

爭議四：術後放療目前還存在爭議，不做常規推薦。但 ESMO 和 NCCN 指南推薦：ⅢA（N2）期可考慮術後放療。早期的一項系統回顧及薈萃分析未能證明術後輔助放療的地位，N2 患者是否獲益不確定 。但最近的一項納入 7465 例患者的 SEER 觀察性研究顯示，術後輔助放療可使 N2 患者死亡風險降低 14.5% （P = 0.0077）。正在進行的肺癌輔助放療（ART）臨床試驗或許能為我們提供一個明確的回答。

不可切除Ⅲ期非小細胞肺癌的放療

共識五：不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌包括影像學檢查提示縱隔的團塊狀陰影，縱隔鏡檢查陽性的非小細胞肺癌，大部分的 T4 和 N3 的非小細胞肺癌。對於此類患者各指南推薦的首選治療方式是同步放化療，放療劑量不得少於 60.0 Gy，每次 2.0 Gy，身體狀態不佳不能耐受同步放化療的患者，可考慮進行序貫放化療。

爭議五：同步或序貫放化療常規推薦以順鉑為基礎的兩葯聯合方案化療；以卡鉑為基礎的方案療效較差，但存在伴隨疾病時可考慮此方案。沒有研究提示何種含鉑兩藥方案更好。至於同步放化療或序貫放化療之前的誘導化療以及之後的鞏固化療的獲益目前尚缺乏證據。

晚期非小細胞肺癌

1. 一線治療

我國指南推薦 Ⅳ 期肺癌在開始治療前，應依據患者的臨床特徵先行檢測生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是否存在突變，根據 EGFR 突變情況制定相應治療策略。

共識六：EGFR-酪氨酸激酶抑製劑（TKI）推薦用於 EGFR 敏感突變患者的一線治療，而不推薦用於 EGFR 野生型或狀態不明患者的一線治療。若在化療前發現 EGFR 突變則首選 TKI 作為一線治療藥物，若在化療過程中發現 EGFR 突變，則可在中斷或完成化療後繼續 TKI 治療，也可在化療進行的同時加用 TKI。阿法替尼也適用於 EGFR 敏感突變的患者。

爭議六：目前關於 TKI 耐葯後的後續治療還缺乏大樣本的 Ⅲ 期前瞻性臨床隨機試驗數據，沒有形成廣泛的共識。大部分患者在接受一代 TKI 治療後會出現繼發耐葯，其中 T790M 約佔 60%。針對 T-790 突變的第三代 EGFR-TKI 研究是當前的熱點，但都尚未被批准用於臨床。

共識七：克唑替尼適用於攜帶間變淋巴瘤激酶（ALK）重排的患者。在開始化療前發現 ALK 基因重排， 首選克唑替尼作為一線治療藥物。若在化療中或在化療結束後發現 ALK 基因重排可在中斷或完成化療方案後繼續克唑替尼治療。

爭議七：NCCN 指南提出對克唑替尼不能耐受的患者可換用色瑞替尼（ceritinib），但這個觀點並未在其他指南中被提及。FDA 最近批准色瑞替尼用於 ALK 陽性但克唑替尼治療後進展或不能耐受的患者，其根據是最近一個擴大的Ⅰ期研究顯示在既往接受過克唑替尼的患者中，色瑞替尼總有效率為 56%，並且某些中樞系統轉移患者也對色瑞替尼有反應。

共識八：對於 EGFR 野生型或未攜帶 ALK 融合基因，且 PS 評分在 0～2 分的晚期非小細胞肺癌患者，首選含鉑的兩葯聯合化療方案。一項納入 16 個隨機對照研究（2714 例非小細胞肺癌患者）的薈萃分析顯示：化療可獲得生存獲益（HR = 0.77，P ≤ 0.0001）；中位生存期（MST）增加 1.5 個月；1 年生存率提高了 9%，順鉑或卡鉑均可。

可與鉑類聯合的第三代藥物包括健擇、力比泰、多西他賽、伊立替康、紫杉醇和長春瑞濱；順鉑或卡鉑與下列藥物聯合時有效：健擇、力比泰、紫杉醇、多西他賽、依託泊苷、長春瑞濱、長春鹼、長春瑞濱、伊立替康、絲裂黴素、異環磷醯胺和白蛋白結合型紫杉醇；對於非鱗癌患者，力比泰/順鉑優於健擇/順鉑。

可根據需要或患者的狀況考慮是否同步添加貝伐單抗，禁忌證包括鱗癌、腦轉移、臨床顯著的咯血、器官功能不全、PS > 1 分、抗凝治療、有臨床癥狀的心血管疾病或藥物未控制的高血壓。PS 評分為 2 分的患者可考慮化療，PS 評分 3～4 分只能考慮最佳支持治療。

爭議八：對於鱗癌患者，可選擇的治療藥物比較局限。有鉑類禁忌證的患者才考慮使用不含鉑類的三代藥物聯合化療方案。順鉑+ 多西他賽是晚期鱗癌的一種標準治療方案。奈達鉑是二代鉑類，與順鉑相比，奈達鉑的噁心、嘔吐、腎毒性等副反應更輕。在肺癌尤其是肺鱗癌的Ⅰ期臨床試驗中，奈達鉑表現出了良好的療效，其劑量限制性毒性主要為中性粒細胞減少和血小板降低。奈達鉑 + 多西紫杉醇治療晚期鱗癌的Ⅱ期研究顯示了良好的療效和可控的副反應。

在 2015 年的 ASCO 會議上報告了奈達鉑 + 多西他賽（ND）：順鉑 + 多西他賽（CD）治療晚期/複發肺鱗癌Ⅲ期隨機臨床研究結果（WJOG5208L），顯示 ND 組的總生存期（OS）較 CD 組更長（P = 0.037），ND 組和 CD 組的 OS 分別為 13.6 和 11.4 個月，OS 的 HR 為 0.81（90% CI 0.67～0.98）。ND 組的無進展生存期（PFS）同樣較 CD 組更長（P = 0.050），ND 組和 CD 組的中位 PFS 分別為 4.9 和 4.5 個月，HR 為 0.83（0.69～1.00）。ND 組和 CD 組的相對風險（RR）分別為 54.5% 和 52.9%（P = 0.829）。

ND 組更常見的 3 級及以上的不良事件為中性粒細胞減少（82.5%：70.3%）和血小板減少（9.0%：0.0%）。ND 方案將被考慮作為一種新的晚期/複發鱗癌標準治療方案。

2. 維持治療

維持治療是指在一線治療 4～6 個周期後，至少使用一種一線治療方案中的藥物，而沒有疾病進展。維持治療需考慮組織學類型、對鉑類化療的敏感程度、一線治療後殘留的毒性作用、PS 評分及患者意願。

共識九：對非鱗癌、PS 評分 0～1 分的患者，指南均推薦在經過 4 個周期含鉑方案化療後，繼續以培美曲塞維持。與安慰劑相比，培美曲塞維持治療可延長 PFS 和 OS。

爭議九：NCCN 指南指出貝伐珠單抗可持續應用直至疾病進展（PD）或出現不可耐受的毒性。非鱗癌患者 4～6 個周期貝伐珠單抗/培美曲塞/卡鉑或順鉑序貫應用後，繼以培美曲塞/貝伐珠單抗序貫應用維持治療。對鱗癌患者，在含鉑雙藥方案化療 4～6 個周期後繼續健擇單葯維持治療。換藥維持：指在患者疾病沒有進展的前提下，在初始的 4～6 個周期一線治療後，採用一線治療方案中未曾使用過的藥物。

與安慰劑相比，厄洛替尼換藥維持治療可延長所有組織學類型患者的 PFS 和 OS。其中，一線化療後疾病穩定（SD）患者獲益最大。其他 EGFR-TKI 藥物如吉非替尼和埃克替尼等在換藥維持治療中也可能具有療效。一線治療 4 個周期後疾病穩定或緩解的患者，如果是非鱗癌患者可給予單葯（如培美曲塞）化療，對未經選擇的患者可給予多西他賽或厄洛替尼。

3. 二線治療

一線治療後臨床或影像學進展、PS 評分 0～2 分的患者應考慮二線治療。

共識十：目前認為可選擇的二線治療方案包括力比泰（僅限非鱗癌）或多西他賽。對於 EGFR 基因突變狀態不明或野生型、PS 評分 0～2 分的患者，厄洛替尼是一種可選方案。

爭議十：對於靶向治療後再次出現疾病進展的患者，目前並沒有統一的二線治療方案。NCCN 指南在此方面提出了有益的建議。對 EGFR 敏感突變的患者，若疾病進展，但沒有表現出明顯癥狀，NCCN 指南認為可繼續使用厄洛替尼或阿法替尼治療。若疾病進展並有伴隨癥狀且為單發病灶時多考慮局部治療 + 厄洛替尼或阿法替尼；若為多發病灶，則考慮改為化療 + 厄洛替尼/阿法替尼等治療。

對 ALK 陽性者，若疾病進展，但尚未表現出明顯癥狀，NCCN 指南指出可繼續使用克唑替尼或色瑞替尼治療。若疾病進展並有伴隨癥狀，且為單發病灶時，多考慮局部治療 + 克唑替尼或色瑞替尼；若為多發病灶，則考慮改為化療 + 克唑替尼或色瑞替尼治療。

對非鱗癌非小細胞肺癌，一線治療失敗後，若 PS 評分為 0～2 分，則可繼續在以下藥物中選擇藥物（一線治療未採用）：培美曲塞、厄洛替尼、吉西他濱。在新版 NCCN 指南中，VEGFR2 單抗 Ramucirumab 聯合多西他賽作為一線治療失敗後的可選方案，證據級別提升到 2A16。Ramucirumab 是一種完全的人源性單克隆抗體，主要用於治療實體瘤，由於其是血管內皮生長因子 2 受體（VEGFR2）抑製劑，所以可特異性地與受體結合併阻止受體活化。

一項大樣本的國際多中心 Ⅲ 期臨床研究（REVEL）證實了 Ramucirumab 的療效，此項研究納入全球 26 個國家和地區共 1253 例非鱗癌和鱗癌非小細胞肺癌患者。該研究對比了 Ramucirumab 聯合多西他賽和安慰劑聯合多西他賽用於治療既往經鉑類為基礎的化療後疾病局部進展或遠處轉移的非小細胞肺癌患者的療效，結果顯示，Ramucirumab 組的 OS 較安慰劑組延長 1.4 個月，Ramucirumab 組的中位 OS 和 PFS 均優於安慰劑組，中位 OS 分別為（10.5 個月：9.1 個月，HR = 0.857，P = 0.0235），中位 PFS 分別為（4.5個月：3.0個月， HR=0.762， P < 0.0001）。ramucirumab="" 組的治療總體反應率仍較高（23%：14%，p=""><>

Ramucirumab 聯合多西他賽可改善患者的 PFS 和 OS，且這種獲益在包括組織學類型在內的多個亞組分析中都存在。若患者 PS 評分為 3～4 分則不宜考慮化療，多選擇厄洛替尼或最佳支持治療。晚期非鱗癌一線含鉑兩葯化療失敗後，可選擇的方案不多，根據既往報道，多西他賽作為二線標準治療方案，中位 OS 8.0～10.4 個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）8.9%～14.5%。非鱗癌非小細胞肺癌的 Ⅲ 期隨機臨床研究（CheckMate-057）比較了靶向 PD-1 的單克隆抗體 Nivolumab 與多西他賽的治療效果。

這項全球隨機 Ⅲ 期臨床研究旨在對比 Nivolumab 和多西他賽在非鱗癌二/三線治療中的療效。該研究是第一個證明免疫治療對非鱗癌非小細胞肺癌，尤其是 PD-L1 陽性肺癌有效的Ⅲ期臨床研究。相對於多西他賽組，Nivolumab 治療組 OS 顯著延長（1 年 OS 率 51%：39%），緩解時間顯著延長（17.1 個月：5.6 個月），死亡風險降低 27%，ORR 顯著提高（19.2%：12.4%）。

同時，該研究提示：PD-L1 表達量（> 1%）是 Nivolumab 療效的預測因子。Nivolumab 組中高表達 PD-L1（> 1%）的患者中位 OS 超過 17 個月，而多西他賽組只有 9 個月；高表達 PD-L1 的亞組患者使用 Nivolumab 死亡風險降低 41%～60%，而這一獲益在低水平 PD-L1 或不可檢測的患者中未觀察到。

對於肺鱗癌患者，在一線治療失敗後且 PS 評分為 0～2 分，則可繼續在以下藥物中選用一線治療時未採用的藥物：多西紫杉醇、厄洛替尼、吉西他濱。在新版指南中 Ramucirumab 聯合多西他賽的方案可作為肺鱗癌的二線治療方案（證據級別提升到 2A 級）。CheckMate-017 與 CheckMate-063 兩項試驗均證實了 Nivolumab 用於化療後疾病惡化的晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者的有效性與安全性。

CheckMate-017 是一項Ⅲ期、 隨機、 開放試驗， 受試者為含鉑化療後疾病進展者， 預先設定的中期分析結果證實， Nivolumab 與標準的二線化療方案多西他賽相比，OS 顯著提高（9.2 個月和 6.0 個月），死亡風險下降 41%，ORR 顯著提高 （20%：9%），1 年 PFS 率增加（21% 和 6.4%）；中位 PFS 延長（3.5 個月和 2.8 個月）。而且，與非鱗癌非小細胞肺癌不同的是，在鱗癌患者中，不管是否有 PD-L1 表達，患者均有所獲益。

CheckMate-063 是一項Ⅱ期、單組、國際多中心試驗，受試者為接受一種基於鉑類藥物治療及至少一種其他系統性治療方案（65% 的患者先前接受了 3 種及以上治療）後疾病惡化的轉移性鱗狀非小細胞肺癌的患者，其結果顯示患者的 ORR（研究的主要終點）為 14.5%，預計的 1 年期生存率為 40.8%，平均總生存期為 8.2 個月。基於以上試驗結果，FDA 於 2015 年 3 月 4 日批准了抗 PD-1 藥物 Nivolumab 用於治療在以鉑類藥物為基礎的化療期間或化療後發生疾病進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌，最新版的 NCCN 指南也推薦了該藥物，為難治性的轉移性肺鱗癌提供了一種可選方案。若 PS 評分為 3～4 分則不宜考慮化療，多選擇厄洛替尼或最佳支持治療。

4. 三線治療

在二線治療進展後，即轉入三線治療，我國的指南、ESMO 及 ASCO 的指南均指出：EGFR 基因突變狀態不明或野生型、PS 評分為 0～3 分的患者，既往未接受 EGFR-TKI 治療，可應用厄洛替尼治療。 同時，ASCO 指南認為沒有充分證據支持三線使用細胞毒藥物治療；患者應考慮參與臨床研究、試驗性治 療或最佳支持治療。

5. 分子檢測

共識十一：隨著分子靶向治療的快速推進，對適宜的人群進行驅動基因的分子檢測確定治療靶點顯得日益重要。先確定分子靶點再進行相應的靶向治療已成為共識。

爭議十一：不同的指南在選擇檢測篩查人群時，並不盡相同。ESMO 認為：應該對所有晚期非鱗癌非小細胞肺癌患者 EGFR 基因突變狀態進行系統性分析。檢測方法應充分覆蓋所有臨床相關突變。但 ACSO 不建議對明確診斷為鱗癌的患者進行 EGFR 基因檢測，除了不吸煙/既往輕度吸煙（< 15="" 包/年）。nccn="" 認為：="" 擬接受一線="" egfr-tki="" 治療的非小細胞肺癌（腺癌、大細胞癌、非特指的非小細胞肺癌）患者，需檢測="" egfr="" 突變狀態以確定患者是否適合="" egfr-tki="" 或化療。非吸煙、小活檢標本或混合型組織學類型的鱗癌患者可考慮進行="" egfr="">

ESMO 認為應該對所有晚期非鱗癌非小細胞肺癌患者的 ALK 基因重排進行系統性檢測，而 FISH 法檢測 ALK 易位仍然是標準，但 IHC 可能在篩選陰性病例方面發揮作用。NCCN 則認為對腺癌、大細胞癌、非特指的非小細胞肺癌患者需進行 ALK 檢測。非吸煙、小活檢標本或混合型組織學類型的鱗癌患者可考慮進行 ALK 檢測；可採用多種方法/二代測序。

小細胞肺癌（SCLC）

小細胞肺癌占肺癌患者總數的 20%～30%，但與非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌有明顯不同的生物學行為，如更易複發和發生血行轉移。因此小細胞肺癌的治療原則與非小細胞肺癌有所不同。對於Ⅰ期的小細胞肺癌，我國的肺癌治療指南及 NCCN 的診療指南均推薦首選手術 + 輔助化療（EC/EP 方案）為主的綜合治療。

對於 Ⅱ～Ⅲ 期的小細胞肺癌，我國的指南推薦應該放、化療聯合：

1. 可選擇序貫或同步；

2. 序貫治療推薦 2 個周期誘導化療後同步化、放療；

3. 經過規範治療達到疾病控制者，推薦行預防性腦照射（PCI）。

對於 Ⅳ 期的小細胞肺癌，應採用以化療為主的綜合治療以期改善生活質量。一線推薦 EP/EC、IP、 IC。規範治療 3 個月內疾病複發進展的患者推薦進入臨床試驗。3～6 個月內複發者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6 個月後疾病進展可選擇初始治療方案。

近年來，非小細胞肺癌的手術、放療、化療等在臨床已經取得了很大進步，進入了一個多學科綜合治療的時代，EGFR-TKI 以及以免疫檢查點 PD-1/PD-L1 為靶點的靶向治療藥物的出現，為肺癌尤其是晚期難治性肺癌的治療帶來了新的希望，開創了新的局面，但也給我們帶來了新的問題和挑戰，比如，如何對 TKI 藥物耐葯進行評估及處理，如何為不斷出現的新的靶向治療藥物尋找可靠的分子標誌，TKI 藥物如何與傳統的化療乃至針對其他靶點的靶向藥物進行聯合從而使其療效最大化。

這些問題都需將基礎研究領域的成果與臨床實踐相結合，以循證醫學的原則指導臨床實踐，推動非小細胞肺癌的診斷與治療向基因分子水平深化發展，逐步提高非小細胞肺癌的診治水平，改善非小細胞肺癌患者的預後和生活質量。

參考文獻：

1. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0non-small cell lung cancer[ J]. Ann Thorac Surg, 1995, 60(3): 615-623.

2. Li WB, Gao DW, Lu WN, et al. Analysis of complications and outcomes after pulmonary resection in patients aged 80 years or over with non-small cell lung cancer[ J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(10): 823-825.[李文兵, 高德偉, 盧文寧, 等. 80 歲以上老年非小細胞肺癌切除術後併發症及預後分析 [ J]. 解放軍醫學雜誌, 2014, 39(10): 823-825.]

3. Nakamura H, Kawasaki N, Taguchi M, et al. Survival following lobectomy vs limited resection for stage I lung cancer: a meta-analysis[ J]. Br J Cancer, 2005, 92(6): 1033-1037.

4. Sihoe AD, Van Schil P. Non-small cell lung cancer: When to offer sublobar resection[ J]. Lung Cancer, 2014, 86(2): 115-120.

5. Nakamura K, Saji H, Nakajima R, et al. A phase Ⅲ randomized trial of lobectomy versus limited resection for small-sized peripheral non-small cell lung cancer ( JCOG0802/WJOG4607L)[ J]. Jpn J Clin Oncol, 2010, 40(3): 271-274.

6.Shirvani SM, Jiang J, Chang JY, et al. Comparative effectiveness of 5 treatment strategies for early-stage non-small cell lung cancer in the elderly[ J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 84(5): 1060-1070.

7. Vansteenkiste J, De RD, Eberhardt WE, etal. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[ J]. Ann Oncol, 2013, 24 Suppl 6: vi89-vi98.

8. Chang JY, Senan S, Paul MA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage Ⅰ non-small-cell lung cancer: apooled analysis of two randomised trials[ J]. Lancet Oncol, 2015, 16(6): 630-637.

9. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3552-3559.

10. Pisters KM, Evans WK, Azzoli CG, etal. Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiation therapy for stages Ⅰ-ⅢA resectable non small-cell lung cancer guideline[ J]. J Clin Oncol, 2007, 25(34): 5506-5518.

11. PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: Systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials[ J]. Lancet, 1998, 352(9124): 257-263.

12. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al. Postoperative radiotherapy for stage Ⅱ or Ⅲ non-small-cell lung cancer using the surveillance,epidemiology, and end results database[ J]. J Clin Oncol, 2006, 24(19): 2998-3006.

13. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[ J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 947-957.

14. Sequist LV, Ya ng JC, Yamamoto N, etal. Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations[ J]. J Clin Oncol, 2013, 31(27): 3327-3334.

15. Crino L, Kim D, Riely GJ, etal. Initial phase Ⅱ results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005 [abstract][ J]. J Clin Oncol, 2011, 29(Suppl 15): 7514.

16. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2014, 370(13): 1189-1197.

17. NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(28): 4617-4625.

18. Garon EB, CiuleanuTE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage Ⅳ non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial[ J]. Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.

19. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2015, 373(2): 123-135.

20. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, etal. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial[ J]. Lancet Oncol, 2015, 16(3): 257- 265.

21. Song Y, Yang W. Medical treatment of advanced non-small cell lung cancer: progress in 2014[ J]. Med J Chin PLA, 2015, 40(3): 10-15. [宋勇, 楊雯. 2014 年晚期非小細胞肺癌內科治療進展 [ J]. 解放軍醫學雜誌, 2015, 40(3): 10-15.]

註：本文由陸舜、虞永峰、紀文翔制定，發佈於《解放軍醫學雜誌》雜誌 2016 年 1 月第 41 卷第 1 期。

下載醫學時間APP，獲取最新指南。

查看信源地址