黃芪治療腎臟病機理研究進展

黃芪，又名戴糝，《神農本草經》將其列為上品，《本草綱目》始稱黃芪。目前，我國供藥用的黃芪，主要為豆科多年生草本植物蒙古黃芪[Astragalus mongholicus(Fisch.)Bge. Var. Mongholicus (Bge.) Hsiao]和膜莢黃芪[Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.]的乾燥根，是一種常用的補益中藥，性微溫味甘，具有補氣昇陽、益衛固表、托毒生肌、利水消腫之功。腎臟病工作者將黃芪應用於腎臟病的治療，在機理研究方面取得了諸多進展，茲就研究進展綜述如下。1對蛋白血脂代謝的影響 北大腎臟病研究所的系列研究表明，黃芪、當歸可使腎病綜合征（NS）大鼠血漿白蛋白水平增加[1]。李氏[2]採用分子雜交的方法觀察NS大鼠白蛋白mRNA的表達水平，在富蛋白飲食的基礎上，黃芪、當歸可是NS大鼠肝臟白蛋白mRNA表達上調，從而使大鼠在每日尿蛋白不減的情況下，血漿白蛋白保持在接近正常水平（37±1g/L）,該研究結果提示黃芪、當歸通過增加NS大鼠肝臟白蛋白mRNA水平，使肝臟白蛋白的合成增加，提高了血漿白蛋白水平，改善蛋白質代謝紊亂。黃芪當歸合劑對腺呤黴素引起的NS大鼠不僅有降低膽固醇和甘油三酯的作用，還能降低低密度脂蛋白和載脂蛋白B100[3]。2減輕腎間質纖維化 左川等[4]用單側輸尿管梗阻(UUO)法建立大鼠腎間質纖維化動物模型，觀察黃芪對UUO大鼠腎間質纖維化的影響，研究發現與假手術組相比，各時間點的UUO大鼠腎臟病理損害進行性加重，轉化生長因子-β1（TGF-β1）和a-平滑肌肌動蛋白（a-SMA）mRNA和蛋白表達隨梗阻時間延長逐漸增高；黃芪治療後可明顯減輕UUO大鼠腎組織的腎小管損傷及腎間質纖維化，使UUO大鼠腎組織中高表達的TGF-β1和a-SMA降低((P﹤0.05)。提示黃芪可能通過從核酸和蛋白水平抑制TGF-β1的表達，抑制腎小管上皮細胞轉分化，減輕和改善UUO大鼠腎間質纖維化。黃芪對2型糖尿病大鼠腎臟結締組織生長因子(CTGF)影響的研究表明[5]，黃芪注射液可抑制2型糖尿病腎組織CTGF高表達，從而減輕腎間質纖維化。黃芪還能上調肝細胞生長因子的表達[6]，也是其減輕腎間質纖維化的作用機理之一。體外實驗發現[7]，高糖可誘導1型纖溶酶原激活物抑製劑（PAI-1）表達,抑制細胞外基質成分降解；黃芪含葯血清可以顯著抑制細胞表達PAI-1和Ⅳ型膠原，降低細胞外基質的合成，起到抗纖維化作用，從而延緩糖尿病腎病的進展。3抑制腎小球硬化 宋氏[8]用5/6腎切除法建立大鼠腎衰模型，觀察黃芪當歸合劑對殘腎組織的保護作用，發現黃芪當歸合劑治療後第腎小球系膜細胞增生和系膜基質積聚明顯減少，腎組織中纖維連接蛋白(FN)和Ⅳ型膠原(Col-Ⅳ)表達減少，硬化腎小球數目顯著減少，腎間質纖維化病變明顯減輕，但黃芪當歸合劑並未能改善腎功能。黃芪當歸合劑具有減少細胞外基質成分沉積、減輕腎小球硬化和腎間質纖維化病變的腎保護作用。馮媛等[9]觀察黃芪注射劑對5/6腎切除大鼠模型的療效及體外對系膜細胞(MCs)增殖和細胞外基質(ECM)產生的影響，結果發現：在體外黃芪可顯著抑制IL-lβ誘導的MCs增殖和阻止細胞進入合成周期，顯著降低纖連蛋白（fibronectin）、Ⅳ型膠原產生，磷酸化p38蛋白和磷酸化MKK3/MKK6的表達顯著受抑；在體內黃芪治療能顯著改善5/6腎切除大鼠的腎功能情況，降低蛋白尿排泄量，延緩腎功能惡化。提示黃芪治療通過抑制磷酸化MKK3/6和磷酸化p38MAPK蛋白的表達，發揮抑制IL-lβ誘導的MCs增殖作用，能抑制MCs的ECM積聚，從而減輕腎小球硬化，延緩腎臟病進展。4對系膜細胞的影響 孫晉芳等[10]採用體外實驗，觀察黃芪皂甙對大鼠腎小球系膜細胞增殖及細胞周期的影響，發現MTT法顯示培養48 h後，黃芪皂甙50，100，200 mg/L組的吸光度值A490nm低於對照組(P<0.01)，且隨黃芪皂甙濃度增加而遞減；流式細胞儀檢測顯示培養48 h後，黃芪皂甙50，100，200 mg/L組的G0/G1值高於對照組(P<0.01)，且隨黃芪皂甙濃度增加而遞增。提示黃芪皂甙將系膜細胞阻滯在G0/G1期，且隨著黃芪皂甙濃度的增加，表明黃芪皂甙可以通過影響細胞周期來抑制細胞增殖。包崑等[11]應用細胞培養技術進行腎小球系膜細胞培養，採用血清藥理學方法，觀察比較黃芪和雷公藤多甙對腎小球系膜細胞增殖及其分泌白細胞介素6（IL-6）的影響，結果顯示在體外培養的腎小球系膜細胞處於過度增殖的狀態，黃芪能抑制腎小球系膜細胞增殖及分泌IL-6，其作用於雷公藤相仿，兩葯合用可減少雷公藤用量，可能具有增效減毒的作用。5對水鈉代謝的影響 穆氏等[12]用鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導建立大鼠糖尿病(diabetes mellitus，DM)動物模型，觀察黃芪注射液對腎臟髓質水通道蛋白-2(aquaporin-2，AQP-2)基因表達的影響，發現DM大鼠腎髓質AQP-2 mRNA的表達明顯上調，黃芪治療可使其表達下降。該研究認為黃芪治療糖尿病利水消腫、改善水平衡代謝紊亂的作用可能與其降低腎髓質AQP-2 mRNA的表達有關。心房利鈉肽(ANP)抵抗是腎病綜合征、心力衰竭、肝硬化及高血壓等疾病水鈉瀦留的共同發病機制,而腎臟磷酸二酯酶5(PDE5)活性增高是ANP抵抗的關鍵環節。桂定坤等[13]研究黃芪水提物對阿黴素腎病大鼠ANP抵抗的影響，發現黃芪水提物能部分恢復大鼠擴容利鈉反應,顯著增加尿鈉排泄量，明顯抑制腎內髓組織PDE5活性及蛋白表達，認為黃芪水提物能顯著改善阿黴素腎病大鼠ANP抵抗,其機制可能與其抑制PDE5活性及蛋白表達有關。6對足細胞的保護作用 俞東容等[14]用阿黴素腎病大鼠NS模型後, 模型組大鼠蛋白尿明顯增加，腎組織nephrin、podocin蛋白表達明顯下調；防已黃芪湯干預後大鼠尿蛋白定量明顯減少，腎組織nephrin、podocin蛋白表達明顯上調。體外研究發現[15]用不同濃度的AngII刺激足細胞，血管內皮細胞生長因子(VEGF) mRNA表達增高(P<0＆#8226;05)，並用不同劑量的黃芪注射液干預後降低AngII引起的足細胞VEGFmRNA表達增高被抑制(P<0＆#8226;05)，研究認為黃芪注射液可以通過抑制AngII引起的足細胞分泌VEGF的增高而減輕腎小球的損傷。進一步的研究發現[16]，黃芪注射液可以通過抑制AngII誘導的足細胞分泌IV膠原增高而減輕腎小球的損傷。黃芪甲苷對體外培養的高糖刺激下的足細胞黏附功能有明顯保護作用，其機制可能與黃芪甲苷上調α3β1整合素mRNA及蛋白表達有關[17]。黃芪還具有降壓[18]、減輕慶大黴素腎毒性[19]等作用。總之，黃芪治療腎臟病具有多方面的作用機理，是一味行之有效的藥物。但是，由於腎臟疾病發病機理的複雜性，臨床治療中，黃芪尚需與其他藥物配合應用。參考文獻1谷 進，潘緝聖，曹 紅.黃芪、當歸及蛋白質入量對腎病綜合征大鼠蛋白質代謝作用的研究.中華腎臟病雜誌，1992，8:226。2李麗英，王海燕，朱世樂，等.黃芪當歸對腎病綜合征鼠肝白蛋白的表達作用。中華醫學雜誌，1992，75（5）：276-279。3魯 盈，李驚子，鄭 欣，等. 等.黃芪當歸合劑對腎病綜合征血清脂譜和腎小球硬化的影響。中國中西醫結合雜誌，1997，17（8）：478-4804左川，謝席勝，鄧堯，等. 黃茂對單側輸尿管梗阻大鼠腎組織轉化生長因子β1表達的影響。中國中藥雜誌，2009，34（2）：193-198。5宋恩峰，劉晶晶，賈汝漢，等. 黃芪對2型糖尿病大鼠腎臟結締組織生長因子的影響。中國中西醫結合腎病雜誌，2008，9（5）：431-433。6左　川，邱紅渝，謝席勝，等. 黃芪對UUO模型大鼠腎臟肝細胞生長因子表達的影響。四川大學學報(醫學版)，2009;，40(1)： 100-105。7牟　姍，王　琴，施蓓莉，等. 高糖對腎小管上皮細胞膠原分泌和PAI-1合成的影響以及黃芪調控作用。中國中西醫結合腎病雜誌，2009,10（1）：11-14。8宋錦葉，李　深，孟立強，等. 黃芪當歸合劑對5/6腎切除大鼠腎組織損傷的治療作用。北京大學學報，2009,41（2）：196-202。9馮媛，劉敏，吳義超，等. 黃芪對白介素lp誘導的大鼠系膜細胞增殖和細胞外基質產生的影響。現代生物醫學進展，2008，8（12）：2228-2249。10孫晉芳，焦金菊，宋其蔓，等. 黃芪皂甙對大鼠腎小球系膜細胞增殖及周期的影響。中國組織工程研究與臨床康復，2008，12（15）：2926-2928。11包 崑，毛 煒，龐 嶷，等.黃芪和雷公藤多甙對大鼠腎小球系膜細胞增殖及分泌IL-6影響的比較。廣州中醫藥大學學報，2005,22（4）：292-295。12穆鑫，袁霞，康白，等. 糖尿病大鼠腎臟水通道蛋白-2 mRNA的表達及黃芪的調節作用。中國藥理學通報，2010 ；26(9)：1176～1179。13桂定坤，顧　勇，彭　艾，等. 黃芪水提物對阿黴素腎病大鼠ANP抵抗的改善作用及其機制研究。中國病理生理雜誌，2008；24（7）：1362-1367。14俞東容，楊汝春，林　宜，等. 防己黃芪湯對阿黴素腎病大鼠蛋白尿及足細胞病變的影響。中國中西醫結合腎臟病雜誌，2009，10（4）：295-298。15覃志成，齊　悅，李榮山. 黃芪對AngII誘導人足細胞分泌VEGF的影響。中國中醫藥科技，2009,16（2）：112-113。16覃志成，齊　悅，李榮山. 黃芪對AngII誘導人足細胞分泌IV膠原的影響。中國中醫藥科技，2010，17（1）：42-43。17陳建國，桂定坤，牟利軍，等.黃芪甲苷對高糖刺激下的足細胞黏附功能的保護作用及機制。中華腎臟病雜誌，2009,25（3）：227-231。18鄭彩雲. 黃芪降壓作用的實驗研究。光明中醫，2010，25（4）：613-615。19王景霞鄧文偉，齊亞靈，等. 黃芪和白朮對慶大黴素腎毒性的保護作用。解剖學研究，2009，31：（3）：179-180。