補體與系統性紅斑狼瘡-----無激素治療狼瘡的新契機？

來自專欄愛思考的希波克拉底信徒

「補體系統」（Complement System）是人體免疫系統里的重要一環。人體先天免疫（又叫固有免疫 innate immunity）抵抗病原侵入的一線即「補體系統」。除了做一線戰士，「補體系統」還負擔起通信聯絡、協調關係等等工作——即連接「先天免疫」與後天的「適應性免疫」。

「補體系統」是很多疾病的參與者。比如陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）、溶血尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome, HUS）、遺傳性血管性水腫 （hereditary angioedema, HAE）等等。在風濕性疾病里，系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）跟補體關係的證據最為充分。

1896 Jules Bordet 發現了補體系統，相關研究讓他在 1919 年獲得了諾貝爾生理學獎。而當時，恰逢第一次世界大戰導致諾貝爾獎連續 4 年停止頒發。而 Jules Bordet 則成為重新頒獎後的生理學獎的第一個獲得者。

不過，在他之後，補體研究經歷了多次發展、甚至顛覆。相對較 Jules Bordet 當年，今天對補體的理解已經是面目全非。

今天我們來討論補體跟系統性紅斑狼瘡（SLE）的關係。

一，補體系統的缺陷導致了 SLE 發生

補體系統的先天性缺陷導致人更易被細菌病毒侵襲。這是先天性免疫缺陷的一大類。很有意思的是，這不僅僅導致抵抗病原能力下降，也同時帶來自身免疫性疾病。

約 93% 的 C1q 缺乏者會走向 SLE。類似的是 75% 的 C4 缺陷者、超 30% 的 C2 缺陷者也一樣走向 SLE。C1r 和 C1s 缺陷者的大部分也會走向 SLE。不過由於它們患病率很低，故不宜精確確定它們之間的關聯強度。目前還未發現比這更強的跟 SLE 相關的先天因素。好在這類先天缺陷發生率偏低——雖不排除由於醫生們缺乏認知而大量漏診可能。

患病率較高的補體缺陷是甘露糖結合凝集素（mannan-binding lectin，MBL）缺陷。由於對 MBL 缺陷的標準閾值不一，MBL 缺陷者的患病率有不同說法。不過，傳統看法認定約 5% 到 10% 的人存在 MBL 缺陷。MBL 缺陷導致對各種病原體感染「易感染傾向」。MBL 缺陷跟 SLE 的關聯性仍不夠清晰。可以肯定說，如果 MBL 缺陷導致了「易患狼瘡」傾向，那麼這種關聯強度也不大。

二，繼發性補體缺失與狼瘡

細菌感染、SLE 等都會導致補體水平下降。SLE 帶來大量免疫複合物。它們跟補體結合後帶給機體損傷。這點在狼瘡腎炎方面尤為明顯。如能排除病原感染所致，補體下降往往提示狼瘡疾病活動。

需注意的是，這種補體波動是 SLE 患者的自我對比，而不應跟人群的正常參考值對比。一般來說，病人罹患疾病前的補體 C3、C4 水平是不清楚的。當某個病人的補體 C3、C4 水平在人群意義下是正常範圍內時，但對他自己來說可能已經大幅度下降。

除免疫複合物跟補體結合導致補體下降外。也存在針對補體的自身抗體。最被廣泛運用的是抗 C1q 抗體。約 30% 的 SLE 病人存在抗 C1q 抗體。狼瘡腎炎的病人里有 68% 存在抗 C1q 抗體。因此，抗 C1q 抗體陽性提示狼瘡腎炎的可能性較大。

三，補體相關藥物與 SLE 治療

我們已知補體在眾多疾病發病機制里發揮了重要作用。醫藥界針對性開發了不少藥物。比如：

（1）依庫珠單抗（Eculizumab）

依庫珠單抗（Eculizumab） 是一種人源化單克隆抗體。該抗體與補體成分 C5 結合併阻止其裂解為 C5a 和 C5b。而 C5b 是形成攻膜複合體（membrane attack complex, MAC）所必需的。

眾所周知，MAC 形成是補體參與機體損傷的重要環節（具體見圖 1）。因此依庫珠單抗可以用來治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿症 （PNH）、溶血尿毒綜合征（HUS）。然而，很可惜的是，在治療 SLE 的臨床藥物實驗時沒看到臨床實際意義。

（2）Avacopan

風濕病學界最近的重大藥物突破是 Avacopan。Avacopan 是針對補體 C5a 受體的小分子化合物。它在ANCA相關血管炎治療方面展現令人驚喜的療效！

ANCA 相關血管炎是一種重症風濕疾病。它的主流治療方案是：激素聯合環磷醯胺，或激素聯合利妥昔單抗。由於疾病或者大劑量激素，ANCA血管炎的預後相對較差。

新近的臨床隨機雙盲對照試驗證實：Avacopan 可成功替代激素與其他藥物聯合治療ANCA相關血管炎。該實驗的最大問題是參與試驗的病例數不夠多，觀察時間不夠長。但有望替代激素的驚人療效讓我們看到了希望。Avacopan 能否在 SLE 治療時替代激素呢？尚無可靠臨床對照試驗來驗證。

臨床實踐經驗告訴我們：比較 SLE，ANCA 相關血管炎往往更依賴激素等。既然 ANCA 相關血管炎治療時可替代激素，展望 SLE 治療時替代激素是可能的。

或許，補體系統為代表的作用靶點是我們狼瘡治療的「無激素時代」的希望！

編輯 | 黃蓓蓓

題圖來源 | Shutterstock

參考資料：

1. 陸前進，張建中，《紅斑狼瘡：從基礎到臨床》

2.《Kelley and Firesteins Textbook of Rheumatology》（第 10 版）

3.《Systemic lupus erythematosus - basic, applied and clinical aspects》

4.《Rheumatology》（第 7 版）

5. Jayne DRW，《Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis》，J Am Soc Nephrol. 2017 Sep;28(9):2756-2767.doi:10.1681/ASN.2016111179. Epub 2017 Apr 11.