解讀近期癌症化療領域的重磅級研究成果
DOI：10.1038/nature25193
骨髓每天都會產生數十億新鮮血細胞。Myc基因在這個過程中發揮重要作用，同時它也在癌症中發揮作用。來自德國癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大學幹細胞技術和實驗醫學研究所（HI-STEM）的研究人員發現Myc扮演的角色由遠端包含一團基因增強子的DNA決定。在某些血液癌細胞中，這個團簇發生了變異，從而改變了Myc的活性，加速了癌症生長，同時還影響著癌細胞對化療的反應。因此這團增強子可能是一個治療血液癌症的新靶標。這項發現於近日發表在nature上，合作者包括歐洲分子生物學實驗室（EMBL）和加拿大的研究人員。
每個細胞中都有特殊的轉錄因子（蛋白質）激活或者抑制每一個基因。「因此，它們促進了所有不同種類細胞的形成，如免疫細胞或者血細胞，儘管所有細胞都擁有相同的遺傳物質，」來自DKFZ和HI-STEM的Andreas Trumpp說道。
Myc是已知的經典癌蛋白。一方面，它是正常血液形成所必需的一個轉錄因子，另一方面，如果它的水平升高，就可能導致癌症。然而控制Myc在每種細胞內的水平的機理迄今為止也不清楚。現在，由Trumpp領導的研究團隊發現了一個可以調控血液中各種細胞內Myc活性的基因區域。
【2】PNAS：化療葯變「毒藥」 三陰性乳腺癌為何如此難治？doi：10.1073/pnas.1718197115
三陰性乳腺癌是指癌組織免疫組織化學檢查結果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和元癌基因HER-2均為陰性的乳腺癌，這類乳腺癌的預後較其他類型差。目前仍然沒有治療三陰性乳腺癌的有效方法，雖然可以使用化療藥物進行治療，但是仍然會發生癌症的複發和轉移。
為了形成次級腫瘤，乳腺癌細胞必需躲避固有和適應性免疫系統。之前研究表明CD47能夠幫助癌細胞躲避巨噬細胞的殺傷，CD73和PDL1能夠各自獨立介導對殺傷性T細胞的規避機制。為了探究三陰性乳腺癌細胞的抗藥機制，來自美國約翰斯霍普金斯大學醫學院的研究人員進行了相關研究，並將研究結果發表在國際學術期刊PNAS上。
在這項新研究中，研究人員報道，用卡鉑、阿黴素、吉西他濱或者紫杉醇等化療藥物處理人類或小鼠三陰性乳腺癌細胞能夠誘導CD47、CD73以及PDL1 mRNA的轉錄以及蛋白表達，導致CD47+CD73+PDL1+乳腺癌細胞的比例顯著增加。
DOI：10.1158/0008-5472.CAN-17-1166
日前，一項刊登在國際雜誌Cancer Research上的題為「VEGFR-2-mediated reprogramming of mitochondrial metabolism regulates the sensitivity of acute myeloid leukemia to chemotherapy」的研究報告中，來自葡萄牙里斯本藥物分子研究所(Instituto de Medicina Molecular)的研究人員通過研究揭示了特定類型白血病對化療耐葯的新型分子機制，相關研究或能提供新型的分子靶點幫助研究人員改善當前白血病的療法。
在急性髓性白血病患者中，癌細胞常常會對化療產生一定的耐藥性，常常會導致患者疾病複發最終引發患者死亡。研究者Sergio Dias及其同事此前研究發現白血病細胞能激活特定的分子信號，這種細胞信號通路能被血管內皮生長因子 (Endothelial Vascular Growth Factor，VEGF)所控制，而VEGF能促進癌細胞在化療狀況下存活。
【4】PNAS：重磅級成果！新型糖尿病藥物或能促進癌細胞對化療藥物變得更加敏感doi：10.1073/pnas.1717776115
近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自美國達納-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人員通過研究發現，一種實驗性的糖尿病藥物或能促進癌細胞對傳統化療藥物變得更加敏感，因此將這種糖尿病藥物與化療藥物相結合或許有望潛在改善癌症患者的預後表現。
文章中，研究者對癌細胞系及動物模型進行研究發現，一種類似於常見抗糖尿病藥物噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones TZDs)的化合物能夠促進肺部腫瘤細胞對卡鉑化療方法變得敏感；對嚙齒類動物進行研究後，研究者發現，相比僅用卡鉑療法治療而言，將卡鉑同實驗性藥物SR1664聯合使用後能夠有效治療攜帶腫瘤的嚙齒類動物。此外研究者還在實驗室中發現，這種組合型療法能夠促進三陰性乳腺癌細胞致敏，使其自我摧毀，然而並不是所有類型的癌細胞都會對這種組合型療法變得敏感。
研究者Bruce Spiegelman博士表示，這些研究數據表明，實驗性的抗糖尿病化合物或許能夠在臨床中同傳統化療相結合有效治療癌症患者。本文研究中，研究人員所使用的實驗性化合物能夠靶向作用一種新發現的細胞過程，細胞能夠利用該過程來修復一系列化療製劑所誘發的DNA損傷，此外該細胞過程還涉及PPAR-γ的磷酸化改變過程，PPAR-γ是一種對脂肪細胞發育非常重要的受體，同時其也是TZD類型抗糖尿病藥物的作用靶點，TZD型抗糖尿病藥物包括羅格列酮和吡格列酮，PPAR-γ會在多種類型的癌症中進行表達，包括肺癌、三陰性乳腺癌、結直腸癌和胰腺癌等。
DOI：10.1038/s41598-017-16293-6
最近，一項發表在國際雜誌Scientific Reports上的研究報告中，來自卡耐基梅隆大學的研究人員開發了一種新方法，能有效運輸化療納米藥物增加藥物的生物可用性並降低其副作用表現。研究者指出，在化療之前接受FDA批准的營養製劑或能降低患者機體脾臟、肝臟和腎臟中毒性藥物的水平。
納米藥物是一種能有效吸附小型生物相容性顆粒的特殊藥物，其在治療一系列疾病上表現出了巨大潛力，包括癌症等；然而目前研究人員無法有效將該藥物運輸到患者體內發揮作用，僅有大約0.7%的化療納米藥物才能順利抵達患者機體患處靶向作用腫瘤細胞，剩餘的藥物全被機體其它細胞吸收了，包括肝臟、腎臟和脾臟等，當藥物在這些器官中積累時，其就會產生毒性和副作用，從而影響患者的生活質量。
研究者Chien Ho表示，這項研究中我們開發出了一種新方法，利用脂肪乳劑（Intralipid）來改善化療納米藥物的運輸效率，脂肪乳劑是FDA批准的一種營養來源，其能夠暫時鈍化機體內部的網狀內皮系統，而這種系統是機體全身的細胞和組織網路，包括血液、淋巴結、肝臟和脾臟等，其在機體免疫系統中扮演著關鍵作用。
【6】Nature：從結構上揭示TMEM16A激活機制，有望開發出新型囊性纖維化療法doi：10.1038/nature24652
在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世大學的研究人員利用低溫電鏡技術（cryo-EM）解析出氯離子通道TMEM16A的詳細結構。這種蛋白是開發有效地治療囊性纖維化（cystic fibrosis）的一種有希望的靶標。相關研究結果於2017年12月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM」。
囊性纖維化是一種嚴重的遺傳性肺部疾病，目前還沒有治癒它的方法。這種疾病的根本原因是氯離子通道CFTR發生功能故障，從而阻止氯離子從某些體細胞中分泌出。這會導致肺部中的粘液層脫水。一種治療囊性纖維化的有希望的方法是活化鈣離子激活的氯離子通道TMEM16A作為一種替代性的氯離子分泌途徑。鑒於TMEM16A與CFTR一樣都在相同的上皮中表達，它的活化能夠恢復粘液層中的水合作用。TMEM16A和TMEM16爬行酶（TMEM16 scramblase）屬於一個相同的蛋白家族，該蛋白家族的成員促進帶負電荷的氯離子或脂質跨過細胞膜。
doi：10.1158/1541-7786.MCR-17-0338
近日，來自加州大學洛杉磯分校Mattel 兒童醫院的研究人員通過研究發現，脂肪細胞能夠吸收並且代謝掉治療癌症的化療藥物柔紅霉素，從而就會降低該藥物的療效並且潛在誘發患者出現不良預後，相關研究刊登於國際雜誌Molecular Cancer Research上。
研究者Steven Mittelman教授說道，諸如柔紅霉素等蒽環類藥物(Anthracyclines)是用於治療多種類型兒童和成人癌症的重要化療藥物，比如白血病等，我們需要通過研究理解某些白血病細胞是如何躲避並且對化療藥物產生耐受性的，從而就能夠開發出改善癌症患者預後的新型策略。
此前研究中，研究人員發現，肥胖或許和多種類型癌症患者治療結果較差直接相關，比如乳腺癌、結腸癌、卵巢癌和前列腺癌等，同時過度肥胖也會影響化療藥物在患者機體中的葯代動力學特性，或者說藥物吸收、代謝及排出體外的過程。研究者想通過研究來檢測肥胖如何改變柔紅霉素的作用效果，他們將人類的急性淋巴細胞白血病(ALL)細胞系同脂肪細胞進行共同培養，隨後利用柔紅霉素進行處理，此外研究者還研究了是否來自癌症患者機體的脂肪組織能夠對柔紅霉素進行代謝，他們通過質譜法和液相色譜法測定了柔紅霉素的水平，隨後檢測了對白血病患兒骨髓中的脂肪細胞進行了測定。
【8】Nature：揭示細胞檢測烷基化DNA損傷機制，有助改進化療藥物療效doi：10.1038/nature24484
細胞內部的忙碌世界是由它的DNA藍圖引導的。當這種藍圖發生變化時，細胞就會生病、死亡或癌變。為了讓DNA保持正常運轉，細胞有檢測和修復受損DNA的方法。
如今，來自美國華盛頓大學聖路易斯醫學院的研究人員報道他們發現了細胞檢測某些化療藥物誘導的DNA損傷的一個之前不為人知的方式。這一發現可能對治療癌症產生重要的影響。相關研究結果於2017年11月8日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「A ubiquitin-dependent signalling axis specific for ALKBH-mediated DNA dealkylation repair」。
一些最為古老的化療藥物被稱作烷基化試劑（alkylating agents），這是因為它們通過讓DNA發生烷基化而殺死癌細胞。烷基化損傷的程度超過了細胞通過DNA修復途徑進行自我修復的能力。一些腫瘤異常地依賴於參與DNA修復的蛋白以至於敲除這些蛋白會殺死腫瘤細胞。
論文通信作者、華盛頓大學聖路易斯醫學院病理學與免疫學系助理教授Nima Mosammaparast博士說，「我們發現人細胞能夠檢測烷基化損傷，調動一種特別適合修復這種損傷的修複復合物。敲除這種複合物可能是一種增加某些化療藥物療效或者特異性地靶向依賴於這種修複復合物的腫瘤細胞的方法。」
DOI：10.1056/NEJMoa1614598
近日，來自南安普敦大學研究人員的一項免疫學發現有望幫助改善血液癌症患者的治療預後表現，濾泡淋巴瘤是一種非霍奇金淋巴瘤，當機體開始製造抵禦感染的異常白細胞（B淋巴細胞）時這種疾病就開始發生了，這種疾病通常進展緩慢，而且並不總是需要立即治療，研究人員通常利用化療和單克隆抗體—利妥昔單抗聯合療法來治療這種疾病。
相關研究成果刊登於國際雜誌New England Journal of Medicine上，研究人員發現，抵禦淋巴瘤CD20靶點的治療性抗體分為兩種類型，I型（諸如利妥昔單抗）和II型（並未在患者中進行檢測）。II型製劑常常具有不同於利妥昔單抗的特性，而且相比利妥昔單抗而言其對癌細胞的作用時間較長能夠產生更強的治療效果。
羅氏製藥公司開發出了首個II型抗體製劑—阿托珠單抗，其也證實了本文中科學家們的研究結論，該抗體能夠搜尋到惡性B細胞表面的CD20蛋白，同時促進機體的殺傷性細胞殺滅這些惡性細胞。這項研究中，研究人員招募了1200名患者參與研究，研究結果表明，相比利妥昔單抗結合化療方法而言，阿托珠單抗和化療相結合的聯合療法能夠有效降低濾泡淋巴瘤患者34%的疾病進展或死亡風險。
【10】The Lancet Oncol：儘管存在副作用 但化療藥物依維莫司仍能維持患者的生活質量DOI：10.1016/S1470-2045(17)30471-0
近日，一項刊登在國際雜誌The Lancet Oncology上的研究報告中，來自美國西北大學的研究人員在一項臨床研究中發現，相比接受安慰劑治療的惡性神經內分泌瘤患者而言，接受化療藥物（依維莫司）治療的相同患者會報告類似的健康相關的生活質量（HRQOL）。此前研究中，研究者發現，藥物依維莫司能夠減緩患者的疾病進展，儘管會出現化療相關的毒副作用，但該藥物仍能維持患者的生活質量，相關研究或許就支持了支持將HRQOL的有用性作為臨床試驗研究的終點。
神經內分泌瘤由一些特殊的細胞所衍生，這些特殊細胞能夠接受來自神經細胞的信號，並且釋放激素進入血液，從而就將神經系統和內分泌系統聯繫了起來。研究者指出，基於腫瘤的位點患者的預後常常變化很大，而療法的目標卻大體一致，即控制腫瘤生長，並且維持患者於健康相關的生活質量。（生物谷Bioon.com）
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