Science：特定腸道共生細菌能夠提高癌症免疫療法的治療成功率

在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學的研究人員證實特定的共生細菌---天然地棲息在腸道中的微生物群體---菌株能夠提高晚期黑色素瘤患者對免疫治療藥物的反應率。相關研究結果發表在2018年1月5日的Science期刊上，論文標題為「The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients」。

圖片來自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。

儘管這些免疫系統增強藥物已引發某些癌症的治療變革，但是大約僅35％的黑色素瘤患者從這種免疫治療中獲得了顯著的益處。在這項新的研究中，這些研究人員證實相比於26名（62％）對這種免疫治療不作出反應的患者，包括長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）在內的幾種特定細菌物種在16名（38％）對這種免疫治療作出反應的患者中更加豐富。這些特定細菌在腸道中的存在似乎促進T細胞浸潤到腫瘤微環境中，並提高T細胞對癌細胞的殺傷作用，從而增加產生強效且持久的免疫反應的可能性。論文通信作者、芝加哥大學癌症免疫治療教授Thomas Gajewski博士說，特定腸道細菌與對抗PD-1免疫治療藥物作出的臨床反應之間存在著較強的關聯性，這提示著「存在因果關係」。「特定的細菌明顯地提高患者的抗腫瘤免疫反應。腸道菌群的作用比我們之前想像的更加深遠。」當前的這項研究是對Gajewski實驗室在2015年11月發表在Science期刊上的一篇論文（doi:10.1126/science.aac4255）的追蹤研究，那篇論文是首批將特定腸道細菌的存在與更加強效的免疫治療藥物聯繫起來的論文之一。這些之前發表的論文已證實腸道微生物組組成能夠影響這些癌症免疫療法在小鼠中的療效。Gajewski說，雖然早前的小鼠數據是令人關注的，「但是我們知道有多種障礙能夠降低免疫治療成功發揮作用的幾率。」「我們最初認為腸道微生物組發揮著較小的作用，但是在我們當前的這項研究中，這些腸道細菌能夠非常強有力地預測哪些患者會對免疫治療作出反應。」當前的這項研究著重關注42名接受免疫治療的轉移性黑色素瘤患者。這些研究人員收集每名患者在接受治療前的糞便樣品。38%的患者接受抗PD-1抗體藥物---即所謂的「免疫檢查點抑製劑」，如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）---治療。另外4名患者接受一種相關的抗CTLA4抗體藥物---易普利姆瑪（ipilimumab）---治療。這些研究人員重點關注在對免疫治療作出反應的患者中更加豐富的8種細菌物種以及在對免疫治療不作出反應的患者中更加豐富的2種細菌物種。鑒於細菌發生變化，他們採用三種不同的方法來確定這些細菌的基因序列。具有較高比例的「有益」細菌/「非有益」細菌的患者都對免疫治療表現出臨床反應，這意味著腫瘤大小降低了。這些研究人員隨後開展了一個較小的實驗。他們從三名對免疫治療反應良好的患者和三名不作出反應的患者中收集糞便細菌。他們將這些細菌轉移到無菌小鼠的腸道內。兩周後，他們將人黑素瘤細胞移植到這些小鼠體內。在接受來自對免疫治療作出反應的患者的糞便細菌移植的三組小鼠中，兩組小鼠具有緩慢生長的腫瘤。在接受來自對免疫治療不作出反應的患者的糞便細菌移植的三組小鼠中，兩組小鼠具有快速生長的腫瘤。接受PD-1阻斷藥物治療的小鼠僅當它們接受來自對免疫治療作出反應的患者的糞便細菌移植時才表現出腫瘤縮小。另外兩個研究小組也發現了類似的結果，但是發現了不同的細菌。來自法國古斯塔夫-魯西癌症學院（Gustave Roussy Cancer Campus）的一個研究小組提出Akkermansia muciniphila導致腸道微生物組的抗腫瘤作用。來自美國德州大學MD安德森癌症中心的一個研究小組突出Faecalibacterium和梭菌（Clostridiales）的抗腫瘤作用。Gajewski說，「我們的研究結果強烈地提示著腸道菌群是抗腫瘤免疫反應的一個主要因素。如果沒有微生物的支持，這種免疫反應就不會完全起作用。」他補充道，「我們的結果將我們推向了兩個方向。我們必須開始嘗試著將益生菌作為一種增強免疫治療效果的方法。我們希望在2018年開始使用雙歧桿菌開展臨床試驗。」他們也希望擴大癌症患者中的有益腸道細菌和潛在有害腸道細菌的清單，並鑒定出細菌影響免疫系統對癌症控制手段作出反應的機制。 這些研究人員作出結論，「我們當前的研究結果為將共生微生物組組成與腫瘤基因組和生殖細胞遺傳學整合到一個多參數模型中開闢新途徑，從而使得預測哪些患者可能對諸如抗PD-1抗體藥物之類的免疫治療藥物作出反應的能力最大化。」參考資料：Vyara Matson, Jessica Fessler, Riyue Bao et al.The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science, 05 Jan 2018, 359(6371):104-108, doi:10.1126/science.aao3290Christian Jobin.Precision medicine using microbiota. Science, 05 Jan 2018, 359(6371):32-34, doi:10.1126/science.aar2946