肌萎縮側索硬化症的自然病史和臨床特徵

07-02

肌萎縮側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 是一種致死性神經系統退行性疾病，為運動神經元病 (motor neuron disease，MND) 中最常見的類型。

目前此病發病機制尚不完全清楚，病變同時累及上下運動神經元，其特徵性表現為進行性加重的肢體無力、肌肉萎縮合併錐體束征，伴有言語不清、吞咽困難等延髓受累癥狀，呼吸肌受累可出現呼吸困難、夜間睡眠呼吸暫停，並最終出現呼吸衰竭。

5% -10% 的 ALS 患者有家族遺傳史，其遺傳方式符合孟德爾遺傳規律，可表現為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或 X 染色體連鎖遺傳，但目前證實與 ALS 明確相關的基因仍非常有限。ALS 具有明顯的臨床異質性，生存期不等。ALS 患者最常見的死亡原因為呼吸衰竭，部分患者死於營養不良或吸人性肺炎。

ALS 的發病率較低，各國發病率不一，為 0.40 -2.96 人 /10 萬人年，且目前 ALS 病因尚不明確，臨床表現存在明顯的異質性，各地使用的診斷標準不一，導致臨床數據收集及統計較為困難，因此關於 ALS 的流行病學研究及病因學研究可能存在偏倚。基於人群的登記系統的建立以及新的研究方法的使用，在一定程度上使數據更加完善，並減少了研究巾的偏倚。

現就 ALS 的臨床表現、分型、診斷標準、治療等內容進行綜述，並對 ALS 各方面特徵與疾病預後的關係及目前的研究進展進行討論。

一、臨床表現

ALS 的特徵性臨床表現為延髓及脊髓多節段上、下運動神經元同時受累。上運動神經元受累表現包括腱反射亢進、肌張力增高、肌肉痙攣等；下運動神經元受累表現包括肢體無力、肌肉萎縮、肌肉纖維顫動（纖顫）、腱反射減低或消失等；延髓受累表現為吞咽困難、言語不清、舌肌萎縮及纖顫等，少數患者可以在疾病早期出現憋氣、活動後氣短等呼吸肌無力表現，甚至以呼吸肌受累為首發癥狀。

患者最常見的主訴和首發癥狀常為進行性無力，部分患者可有感覺異常的主訴，但通常沒有感覺異常的體征及輔助檢查證據，膀胱和直腸括約肌功能保存完好。無力癥狀通常白單一脊髓節段單側起病，隨病情進展出現其他節段受累。其他不典型的首發癥狀可表現為體重下降、肌肉痙攣和纖顫但不伴有明顯無力、性格改變、額顳葉認知功能障礙等。

二、臨床分型

ALS 存在多種分類方法，最常見的是按照起病部位及臨床表現的不同，將 ALS 分為：(1) 肢體起病型 ALS(limh-onset ALS)，即上肢或下肢首先出現上、下運動神經元受累體征，此型占患者總數的 70%；(2) 延髓起病型 ALS(bulbar-onset ALS)，即以言語不清和吞咽困難為首要表現，隨後出現肢體受累癥狀，此型占患者總數的 25%；

(3) 原發側索硬化 (primary lateral sclerosis，PLS)，此型較為少見，表現為 40 歲以後起病，4 年內僅有上運動神經元受累而不出現下運動神經元受累，4 年內出現下運動神經元受累表現者診斷為以上運動神經元受累為主要表現的 ALS(upper motor neuron dominant ALS，UMN-D-ALS)；

(4)進行性肌萎縮 (progressive muscular atrophy，PMA)，此型僅有下運動神經元受累體征，並具有明顯的臨床異質性；(5) 其他少見類型，如連枷臂綜合征（flail-arm syndrome，FAS）和連枷腿綜合征(flail-leg svndrome，FLS)，FAS 和 FLS 均表現為癥狀和體征局限於肢體一個區域達 12 個月以上，而不出現其他區域受累的體征。

目前對於 PLS 和 PMA 是否為 ALS 的特殊表型尚存爭議，但臨床研究發現多數 PLS 和 PMA 患者隨病情逐漸進展最終會出現上、下運動神經元同時受累表現，此時其臨床表現與經典型 ALS 相同，因此部分學者認為 PLS 和 PMA 是 ALS 巾較為特殊的類型。

研究證實，各亞型之間生存期存在著差異，除生存期最長的 PLS 外，延髓起病型 ALS 生存期較短，肢體起病型 ALS 較長。部分研究指出，ALS 特殊亞型如 FAS、FLS 或 PMA 生存期明顯長於經典型 ALS。文獻報道，以呼吸肌無力起病是導致預後不良的重要因素之一。

一項對 1 188 例英國 ALS 患者和 432 例澳大利亞患者分別進行的長達 14 年和 12 年的隨訪顯示，與肢體起病型 ALS 相比，FAS 和 FLS 生存時間較長，5 年生存率較高，Kaplan-Meier 生存分析也證實，FAS、FLS、PMA 生存期均顯著長於肢體起病型 ALS。

Forhes 等對於蘇格蘭人群的研究同樣證實，延髓起病者較肢體起病者生存時間短，而同時出現上、下運動神經元受累體征者較僅出現下運動神經元受累體征者的生存期短。Kihira 等對日本人群的研究亦有類似發現。

三、診斷標準

世界神經病學聯盟 (world federation of neurology，WFN) 在 1990 年首次提出了 ALS 的 El Escorial 診斷標準，根據延髓、頸段、胸段和腰骶段有無上、下運動神經元受累的臨床表現，將 ALS 分為確診 ALS、擬診 ALS、可能 ALS 和懷疑 ALS4 級。

為提高診斷的敏感性與準確性，WFN 於 1998 年重新修訂了 El Escorial 診斷標準，並將其命名為 Airlie House 診斷標準，在該診斷標準中引入了實驗室支持擬診 ALS 的概念，將肌電圖作為檢測下運動神經元損害的重要手段。

隨著對 ALS 認識的進一步深入和神經電生理檢查的廣泛應用，2006 年又在 El Escorial 診斷標準和 Airlie House 診斷標準的基礎上，提出了 Awaji-shima 診斷標準，此診斷標準指出臨床表現和肌電圖表現在診斷下運動神經元損害方面具有同等重要的意義。

因此區分實驗室支持擬診 ALS 並無必要，故重新將 ALS 診斷級別分為確診 ALS、擬診 ALS 和可能 ALS，並認為在針電極肌電圖出現慢性神經源性損害的前提下，束顫電位與纖顫電位和正銳波一樣，均為肌肉失神經性改變的表現。

多數研究顯示，不同的診斷級別是影響 ALS 預後的重要因素之一，確診級 ALS 與其他診斷級別相比，患者生存期更短。但亦有研究提示，El Escorial 診斷標準和 Airlie House 診斷標準所得出的診斷級別並不能預測 ALS 患者預後。

關於診斷級別與 ALS 患者預後相關的原因，部分學者認為，無論在哪一種診斷標準中，達到確診級別均需出現 3 段區域內上、下運動神經元受累的表現，提示患者就診時疾病累及範圍已較為廣泛，因此預後較差

四、臨床特徵

1．發病年齡：目前普遍認為 ALS 的發病高峰年齡為 50 -75 歲，但不同研究所報道的中位發病年齡並不一致，少數研究報道平均發病年齡在 50 歲以下。部分研究顯示，ALS 不同亞型間中位發病年齡存在差異，延髓起病者發病年齡較晚。多數研究顯示，發病年齡越晚，患者預後越差，即發病年齡是 ALS 患者預後的重要預測因素之一。

但 Bettoni 等對義大利 121 例患者的分析顯示，年齡與預後並無明顯的相關性。關於年齡與 ALS 患者預後相關的原因，目前仍沒有一致的解釋，因老年患者具有合併疾病較多、就診較晚、誤診率較高、應用藥物者比例較小等特點，而上述特點均可能對患者的生存期造成影響，故需要進一步研究區分究竟是年齡本身還是年齡相關的其他因素影響了 ALS 患者的預後。

2．性別：ALS 發病率在不同性別之間存在著差異，男性高於女性，男女發病比例為 1.1：1 至 3:1 不等，而在 ALS 的特殊亞型 FAS 中，男性患者明顯多於女性。Wijesekera 等報道在延髓起病型 ALS 患者巾女性居多（男性：女性 =0.9：1）。

近年來女性 ALS 發病率有上升趨勢，原因可能有 (1) 女性生活方式和工作環境逐漸與男性相似；(2)女性吸煙人數增加；(3)各研究間實驗設計方法及地域特徵的差異等。對於性別與 ALS 預後的關係，不同研究間存在爭議。

有研究顯示，性別與 ALS 患者生存期無明顯相關性，但另一些研究顯示女性患者預後較男性患者差，還有少數研究則發現女性患者預後較好。這種研究間的差異與研究設計、地域分布及各地生活環境和生活習慣的差異等因素均有一定的關係，因此性別與 ALS 預後之間的聯繫還有待於更大規模的研究進一步證實。

3．診斷延遲時間：因各國及各地區間經濟發達程度及醫療水平差距較大，因此不同研究所報道的 ALS 患者發病距確診之間的診斷延遲時間存在著較大的差異。研究顯示，歐洲不同地區的診斷延遲時間為 240 - 389 d，且延髓起病型與肢體起病型 ALS 診斷延遲時間的差異無統計學意義。

另一項研究顯示，英國人群中 FAS 和 FLS 的診斷延遲時間最長（巾位數分別為 24.8 和 27.4 個月），延髓起病型診斷延遲時間最短（中位數為 11.2 個月），而肢體起病型 ALS 介於二者之間（中位數為 14.7 個月）。目前關於診斷延遲時間與 ALS 生存期的關係尚無統一的意見，多數研究顯示，診斷延遲時間較短提示 ALS 患者預後不良，但也有研究顯示二者無明顯相關性。

診斷延遲時間較長者預後較好的現象可用癥狀出現距就診時間較長提示疾病進展較緩慢，故患者就診時間相對較晚來解釋，但需排除：(1) 醫療條件的差異；(2) 行動不便、交通不發達等客觀因素導致患者就診困難；(3) 誤診等原因。

4．生存期：多數研究顯示 ALS 患者白髮病至死亡的巾位生存時間為 3 -5 年，但 ALS 具有明顯的臨床異質性，部分患者進展非常迅速，病程 <12 個月，部分患者進展則極為緩慢，病程可> 120 個月甚至 >240 個月。

不同國家和地區所報道的生存時間存在明顯的差異性，中國台灣人群中 ALS 患者的 ff1 位生存時間為 66.6 個月，Nalini 等報道印度 ALS 患者中位生存時間為 114.8 個月，Martinez 等報道高加索人群中 ALS 患者平均生存時間為 68.6 個月，而 Zoccolella 等報道義大利人群巾 ALS 患者的生存期僅為 28 個月，0』 Toole 等 29 報道愛爾蘭 ALS 患者從診斷到死亡中位生存時間為 16.4 個月。

各研究所報道的生存時間差異較大，除研究方法、數據處理及分析方法的不同之外，應考慮到人種、生活方式等方面的差異所造成的影響。生存時間受多種因素的影響，其中最為顯著的影響因素為起病年齡、診斷延遲時間、起病部位、性別、診斷級別、治療措施等。

Forbes 等認為，高齡患者生存時間較其他患者明顯縮短，其原因可能與高齡患者使用藥物比例較低、就診較為困難、合併疾病較多等因素有關。

五、治療

利魯唑是一種神經保護劑，可阻斷巾樞神經系統內谷氨酸能神經通路，進而阻斷谷氨酸能神經末梢上的電壓依賴 Na+ 通道，並激活 G 蛋白依賴的信號轉導通路。目前利魯唑是唯一經循證醫學證據證實能夠治療 ALS 的藥物，長期應用可明顯延長 ALS 患者的生存期。

迄今為止，關於機械通氣及胃造瘺能否改善 ALS 患者的預後尚存爭議。隨著對於 ALS 致病基因、發病機制及臨床特徵等方面認識的不斷深入，相信會不斷發現更加有效的治療方法，以達到延長生存期、改善疾病預後、提高患者生存質量的目的。

文章摘自《中華內科雜誌》2014 年 9 月第 53 卷第 9 期 P752-753

文章作者：陳璐樊東升

編輯： journal003